錢祝銀，張 彬，陳奕秋，吳迎春，顧玉青，朱一超

1南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺中心，江蘇 南京 210003；2南京醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，江蘇 南京 211166；3南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210003

胰腺癌被稱為“癌中之王”，是一種惡性程度很高的消化系統(tǒng)腫瘤［1-2］。胰腺癌發(fā)病隱匿，早期診斷困難，超過80%的胰腺癌患者初次診斷時(shí)已失去根治手術(shù)的機(jī)會(huì)。不可切除胰腺癌預(yù)后極差，中位生存時(shí)間僅3～6 個(gè)月［3］。目前，不可切除胰腺癌的傳統(tǒng)治療方法以全身化療為主，患者往往難以耐受較強(qiáng)的化療方案，且效果較差。因此，探索有效的不可切除胰腺癌綜合治療方法成為消化系統(tǒng)腫瘤防治領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

冷熱復(fù)合消融（intraoperative combined cryoabla?tion and hyperthermia，ICCH）是本中心從2020 年起在原有單一冷凍消融（intraoperative cryoablation therapy，IOCT）基礎(chǔ)上的改良升級(jí)，在國內(nèi)外首次實(shí)現(xiàn)集深低溫冷凍消融與高溫?zé)岑熡谝惑w的不可切除胰腺癌治療的新方案。本技術(shù)創(chuàng)新性地在同一消融探針中實(shí)現(xiàn)了從-196 ℃至80 ℃的超寬溫度范圍，突破了以往單一冷凍治療或高溫?zé)岑煹木窒?，結(jié)合了兩者優(yōu)勢(shì)。本研究對(duì)3 年來運(yùn)用IOCT 和ICCH 治療不可切除胰腺癌的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，與同行分享。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

2018年6月—2021年3月在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺中心接受消融手術(shù)患者136 例，經(jīng)快速冰凍切片及石蠟切片檢查與影像診斷證實(shí)為胰腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)及病理結(jié)果證實(shí)的局部進(jìn)展期胰腺癌；②術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中超聲探查明確的胰腺癌伴肝臟寡轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)）；③患者和家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胰腺癌伴肝臟或腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②胰腺囊性腫瘤伴惡變，或胰腺癌伴囊性變或壞死；③嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全或其他基礎(chǔ)疾病不能耐受全身麻醉及手術(shù)者。根據(jù)患者年齡、性別等因素進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，將所有患者分為兩組：IOCT組101例，年齡（62.68±8.67）歲，男56 例（55.4%），女45 例（44.6%）；ICCH 組35 例，年齡（62.91±9.25）歲，男20 例（57.1%），女15 例（42.9%）。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）胰腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（8版），IOCT組病例中Ⅲ期60例，Ⅳ期41例；ICCH組Ⅲ期25例，Ⅳ期10例。兩組患者腫瘤部位、腫瘤大小及術(shù)前合并癥等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2018?KY?088）。

1.2 方法

兩組均行開放手術(shù)，術(shù)中探查確認(rèn)腫瘤無法手術(shù)切除后，再行腫瘤的超聲檢查。通過超聲檢查判斷腫瘤大小及與周圍臟器的毗鄰關(guān)系［2］，并在超聲引導(dǎo)下行腫瘤穿刺活檢。獲取病理結(jié)果后，先進(jìn)行IOCT 或ICCH 治療，再解除腫瘤所致的膽道或腸道梗阻。

IOCT 組：術(shù)中超聲引導(dǎo)下將直徑為1.7 mm 的消融探針精準(zhǔn)穿刺至瘤體的最遠(yuǎn)端，通過氬氣制冷效應(yīng)，15 s內(nèi)將靶區(qū)組織冷凍至-150 ℃左右，冷凍時(shí)間8～15 min，同時(shí)用溫鹽水沖洗保護(hù)冰球周圍器官，通過氦氣的熱效應(yīng)，復(fù)溫至30 ℃，視為1個(gè)周期；再重復(fù)一次上述治療共2個(gè)周期，分段充分復(fù)溫，拔出探針。

ICCH 組：術(shù)中超聲引導(dǎo)下將直徑為2.6 mm 的消融探針精準(zhǔn)穿刺至瘤體的最遠(yuǎn)端，通過液氮制冷效應(yīng)，將靶區(qū)組織冷凍至-196 ℃左右，冷凍時(shí)間6～10 min，通過酒精蒸氣的熱效應(yīng)，復(fù)溫至80 ℃，視為1個(gè)周期；再重復(fù)一次上述治療共2個(gè)周期，分段充分復(fù)溫8 min，超聲監(jiān)測(cè)冰球融化，拔出探針（圖1、2）。

圖1 開腹直視下不可切除胰腺癌ICCH技術(shù)Figure 1 Open abdomen of patients with unresectable pancreatic cancer in treatment of ICCH

圖2 不可切除胰腺癌術(shù)中ICCH的溫度曲線Figure 2 The temperature curve of ICCH for unresectable pancreatic cancer

兩組手術(shù)過程中均全程通過超聲監(jiān)測(cè)冰球的形態(tài)、大小、是否完全覆蓋腫瘤，以及冰球與周圍器官的關(guān)系，實(shí)時(shí)調(diào)整，以免凍傷。術(shù)后胰瘺、胃排空延遲、術(shù)后出血等并發(fā)癥的診斷和分級(jí)按國際胰腺外科小組（ISGPS）的定義［4-6］。手術(shù)前后分別進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)如糖類抗原199（CA199）、總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）、血糖檢測(cè)，以及疼痛指數(shù)評(píng)分（VAS 評(píng)分）。所有患者術(shù)后均按常規(guī)方案化療。體能狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）0～1 分的患者采用AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他濱），PS 2 分的患者采用GS 方案（吉西他濱+氟尿嘧啶）或Gem 和S1 單藥化療，PS>2分的患者沒有納入本研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的定量指標(biāo)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（Q25，Q75）］表示，組間比較采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)；定性數(shù)據(jù)用例數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。使用GraphPad Prism 6 繪制生存曲線，縱坐標(biāo)以百分比形式顯示，組間比較采用Log?Rank（Mantel?Cox）檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)資料

與IOCT 組相比，ICCH 組減少了術(shù)中出血量（P<0.05，表1），可大大提高胰腺癌消融的治療效率，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。IOCT組有12例（11.9%）患者術(shù)中輸血；ICCH 組有2 例（5.7%）患者術(shù)中輸血。ICCH 組的術(shù)后禁食時(shí)間較IOCT 組短，但術(shù)后住院時(shí)間略長于IOCT組（P<0.05，表1）。并發(fā)癥方面，兩組術(shù)后胰瘺發(fā)生率、胃排空延遲發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)CCH 組未出現(xiàn)術(shù)后出血或肺部感染（P<0.05，表1）。

2.2 圍術(shù)期療效評(píng)價(jià)

手術(shù)前后分別進(jìn)行血清腫瘤指標(biāo)CA199、TB、ALB、血糖檢測(cè)，VAS評(píng)分等用于對(duì)照研究。兩組術(shù)后VAS 評(píng)分、CA199 較術(shù)前均下降明顯，但組間差異較小，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。而在消融治療后，ICCH組血糖低于IOCT組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。

表1 兩組不可切除胰腺癌患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)分析Table 1 Operation indexes of patients with unresectable pancreatic cancer

2.3 胰頭癌術(shù)后1年內(nèi)的短期生存率評(píng)估

由于ICCH 技術(shù)開展時(shí)間較短，因此我們僅選取接受IOCT 或ICCH 術(shù)后1 年的胰頭癌患者行生存期分析。兩組病例分別為IOCT 組42 例，ICCH組11 例，2組患者腫瘤分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較兩組胰頭癌患者1年內(nèi)生存率，ICCH組患者生存期>1 年6 例，>6 個(gè)月～1 年1 例，≤6 個(gè)月3 例，失訪1 例；IOCT 組患者生存期>1 年6 例，>6 個(gè)月～1 年9 例，≤6 個(gè)月16 例，失訪11 例。ICCH 組術(shù)后的生存率顯著優(yōu)于IOCT組（P=0.034，圖3）。

圖3 胰頭癌患者術(shù)后1年內(nèi)的生存曲線Figure 3 The survival rate of patients with pancreatic head carcinoma within 1 year after surgery

3 討論

胰腺癌仍然是最致命的惡性腫瘤之一，早期診斷困難，預(yù)后極差，5 年生存率仍僅為9%。手術(shù)切除是唯一可能治愈胰腺癌的治療方法。但胰腺癌起病隱匿，確診后只有不足20%的患者可以進(jìn)行切除［7］。目前，不可切除胰腺癌的治療以吉西他濱為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合化療為主。研究證實(shí)FOLFIRI?NOX或納米?紫杉醇與吉西他濱聯(lián)合使用可提高生存率，但中位生存時(shí)間仍小于1 年［8］。盡管化療方案和靶向療法不斷發(fā)展，但是胰腺癌仍對(duì)化學(xué)療法表現(xiàn)出高度抵抗力。

近年來，高強(qiáng)度聚焦超聲治療、不可逆電穿孔［9］、冷凍消融［10-11］及射頻消融等局部治療在不可切除胰腺癌中逐步開展，表現(xiàn)出相對(duì)安全、高效、便捷的優(yōu)勢(shì)，在局部腫瘤控制和緩解疼痛方面療效顯著［12］。理想的聯(lián)合治療可在不增加并發(fā)癥的前提下，改善患者的生活質(zhì)量和提高存活率［13］。但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合治療方案，需待臨床上的進(jìn)一步研究［14］。本課題組于2017 年1 月起開展不可切除胰腺癌的術(shù)中IOCT，取得了初步成果。術(shù)后腫瘤指標(biāo)CA199和VAS 疼痛評(píng)分明顯下降，腫瘤縮小，術(shù)后生存時(shí)間優(yōu)于傳統(tǒng)放化療［10-11］。

單一熱消融或冷消融都存在一定不足。單一熱消融為防止高溫?cái)U(kuò)散到周圍健康組織，治療中保留外圍邊緣“安全范圍”，避免整個(gè)胰腺腫瘤消融，導(dǎo)致胰腺腫瘤清除不全，易復(fù)發(fā)，且常伴隨十二指腸、主要血管損傷和胰瘺的并發(fā)癥［15］。熱療常伴有腫瘤周圍區(qū)域血液灌注的增加，導(dǎo)致熱量流失而降低腫瘤邊緣溫度，減弱熱療效果。局部熱療引起的血流量增加也存在刺激胰腺腫瘤從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［16］。單純冷凍消融的不足在于，腫瘤細(xì)胞細(xì)胞殺傷不徹底，胰腺腫瘤復(fù)發(fā)率較高。冷凍消融比射頻消融或激光消融引起強(qiáng)烈的炎癥和凝血反應(yīng)，或?qū)е赂叩牟l(fā)癥發(fā)生率。并發(fā)癥方面，本研究IOCT組發(fā)生術(shù)后出血2例，肺部感染16例；而ICCH組未發(fā)生以上并發(fā)癥。冷凍消融有時(shí)可能引起全身性炎癥反應(yīng)綜合征，即“冷休克”現(xiàn)象，威脅生命［15］。

ICCH是本中心在原有單一IOCT基礎(chǔ)上的改良升級(jí)，在國內(nèi)外首次實(shí)現(xiàn)集深低溫冷凍消融與高溫?zé)岑熡谝惑w的不可切除胰腺癌治療新方案［17］。在胰腺癌手術(shù)過程中，冷凍向加熱的切換時(shí)，由于強(qiáng)烈快速的升溫會(huì)在組織內(nèi)產(chǎn)生劇烈的熱應(yīng)力及高溫破壞作用，從而加強(qiáng)對(duì)胰腺癌的損毀。冷熱復(fù)合消融可實(shí)現(xiàn)冷/熱消融優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。熱療可加快冷凍后的復(fù)溫，使腫瘤組織在短時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷溫度劇烈變化，促使更多腫瘤細(xì)胞死亡；同時(shí)可縮短手術(shù)用時(shí)，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。冷療可預(yù)先減少血流灌注，使熱療過程中的熱量散失降低，因而增強(qiáng)了熱療療效。冷熱復(fù)合消融術(shù)中的熱療作用局限于冰球范圍內(nèi)，只對(duì)靶區(qū)組織進(jìn)行加熱，結(jié)合超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，在冰球完全融化后停止，能有效避免熱損傷的發(fā)生，確保熱消融的安全性。冷療與熱療均可滅活穿刺部位周圍神經(jīng)，冷熱復(fù)合消融中效果疊加，可能更好地緩解疼痛。本研究中IOCT和ICCH兩組的術(shù)前VAS疼痛評(píng)分比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響尚待進(jìn)一步研究。通過局部冷卻和加熱，腫瘤血管的通透性顯著增強(qiáng)，脂質(zhì)體外泄至腫瘤間質(zhì)，同時(shí)熱應(yīng)力增大誘發(fā)機(jī)械組織損傷，引起較單純冷/熱消融更為嚴(yán)重的微血管破裂［18］。冷熱復(fù)合消融可使蛋白質(zhì)變性更徹底，消融范圍更大。高溫也可以有效地防止穿刺路徑出血以及腫瘤轉(zhuǎn)移。本研究ICCH 組術(shù)中出血量明顯低于IOCT組。ICCH組術(shù)后血糖濃度顯著低于IOCT組術(shù)后血糖，但由于兩組數(shù)值均超出血糖的正常水平，其臨床意義尚待進(jìn)一步研究。

目前，不可切除胰腺癌缺乏切實(shí)有效的治療方案。冷熱復(fù)合消融技術(shù)較單純冷凍消融技術(shù)，在手術(shù)效率、腫瘤控制、并發(fā)癥發(fā)生率方面療效更佳，尤其對(duì)于胰頭癌患者，在ICCH治療的同時(shí)，解除腫瘤所致的膽道、胃腸道梗阻，并獲得病理診斷，配合術(shù)后化療或免疫等治療，進(jìn)一步提高生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間，值得臨床推廣。