王慧霞，蔡宏懿

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

2甘肅省人民醫(yī)院放療科，蘭州 730000

人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接種和早期篩查使發(fā)達(dá)國(guó)家宮頸癌的發(fā)病率有所下降，但中低收入國(guó)家發(fā)病率仍持續(xù)增高[1]。早期宮頸癌的治愈率為60%～90%，晚期宮頸癌5年生存率僅為16.5%。2018年全球?qū)m頸癌新增569 847例，占新發(fā)腫瘤的3.2%；死亡311 365例，占死亡患者的3.3%，是女性腫瘤死亡的第四大原因[2]。2018年中國(guó)新發(fā)宮頸癌109 741例，居新發(fā)腫瘤第10位；死亡59 060例，占所有死亡患者的2%[3]。宮頸癌治療以手術(shù)、放療、化療為主。手術(shù)治療用于早期宮頸癌的治療，但宮頸癌被發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，已失去手術(shù)時(shí)機(jī)；同步放化療是中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。根據(jù)婦科腫瘤學(xué)組評(píng)估，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的最佳治療方案是順鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗聯(lián)合治療，總緩解率為48%，中位生存期為17個(gè)月[5]。免疫治療對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移宮頸癌的治療多為Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)KEYNOTE-158的試驗(yàn)中，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移宮頸癌免疫治療患者的總有效率為14.3%[6]。對(duì)中晚期及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移宮頸癌的治療，需要新的治療方案，在目前治療基礎(chǔ)上引入熱療取得了良好的效果。熱療利用腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞對(duì)高溫耐受性差的特征，將腫瘤內(nèi)溫度升高到39～45℃，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞DNA修復(fù)，促進(jìn)化療藥物在腫瘤中的傳遞和分散，增強(qiáng)化療效果，改善血流，糾正低氧，增加氧自由基，增敏放療，是一種有效、可行及安全的物理療法，為現(xiàn)有腫瘤治療的有效補(bǔ)充[7]。本文對(duì)熱療在宮頸癌治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 熱療的抗腫瘤機(jī)制

①抑制潛在致命或亞致命損傷修復(fù)和對(duì)血管的影響被認(rèn)為是熱療的作用機(jī)制[8]，熱療可誘導(dǎo)低氧因子活化及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增加[9]。②通過(guò)增加p53基因轉(zhuǎn)錄活性導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡[10]，影響非同源末端連接通路特異性蛋白質(zhì)降解乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）和減少乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）抑制腫瘤DNA修復(fù)[11-12]，在分子水平通過(guò)腫瘤加熱和同源重組修復(fù)途徑阻斷抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的DNA雙鏈修復(fù)[13]。③DNA修復(fù)抑制在41℃時(shí)活躍[14]，42℃時(shí)增加腫瘤血流量，減少乏氧，﹥42℃血管凝結(jié)增加乏氧，但會(huì)更直接地殺傷腫瘤細(xì)胞[15]。④熱療可誘導(dǎo)根除乏氧細(xì)胞[16]，且其作用與放療和熱療時(shí)間間隔無(wú)關(guān)[17]。⑤44℃局部熱療有助于清除宮頸高危HPV，阻止其進(jìn)展為宮頸癌[18]。

2 熱療增敏放療

①熱療通過(guò)時(shí)間依賴(lài)性的方式降解與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的蛋白質(zhì)，使所有細(xì)胞對(duì)放療敏感[19]，此過(guò)程不依賴(lài)氧氣，對(duì)乏氧細(xì)胞和富氧細(xì)胞產(chǎn)生同等影響[14]。熱療降解DNA損傷修復(fù)蛋白的效應(yīng)是暫時(shí)的，較長(zhǎng)間隔可導(dǎo)致較少的放療增敏[17]；更短的時(shí)間間隔（﹤79 min）可改善局部腫瘤控制并延長(zhǎng)患者總生存期[20]。②直接通過(guò)再氧合提高放療有效性[21]，增加氧灌注及腫瘤微環(huán)境的變化，提高乏氧區(qū)域的細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[22]。③誘導(dǎo)染色質(zhì)捕獲有助于增敏放療[23]。④熱療使腫瘤組織間滲透壓顯著降低，增加放療敏感性[24]。⑤熱療和分子靶向劑聯(lián)用可呈現(xiàn)比單用熱療更強(qiáng)的放療增敏效果[25]。

3 熱療增敏化療

熱療可直接消融腫瘤細(xì)胞，也可誘發(fā)藥物釋放。①通過(guò)為載體提供能量使細(xì)胞膜通透性增加，促進(jìn)化療藥進(jìn)入腫瘤細(xì)胞[26]。②聯(lián)合曲貝替定可通過(guò)誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖活性[27]。③乏氧導(dǎo)致化療抵抗，加入熱療通過(guò)活性氧（reactive oxygen species，ROS）誘導(dǎo)自噬細(xì)胞死亡，提高乏氧細(xì)胞的有效性[28]。④化療是全身給藥，熱療應(yīng)用于局部，避免增加對(duì)正常組織的毒性。

4 熱療增敏免疫治療

免疫療法加入熱療增加臨床獲益。①熱療使熱休克蛋白直接釋放和腫瘤抗原溢出，上調(diào)抗原呈遞細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ）、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHC-Ⅱ）和幾種共刺激分子激活T細(xì)胞[29]；增加腫瘤抗凋亡調(diào)節(jié)因子細(xì)胞FADD樣IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制蛋白（cellular FADD-like IL-1β-converting enzyme inhibitory protein，c-FLIP）的消耗，控制淋巴細(xì)胞的持久性，增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)，誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子1在高內(nèi)皮微靜脈中的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞向外周組織運(yùn)輸。②增加血液灌注，降低腫瘤間質(zhì)壓，促進(jìn)治療性共刺激分子或免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中[30]。③誘導(dǎo)Ⅱ型整合膜蛋白聚集，增強(qiáng)自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞的遷移和細(xì)胞溶解活性，識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面上的NK細(xì)胞表面重要活化受體Ⅱ型整合膜蛋白的配體[31]。④熱應(yīng)激誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞中Fas配體和細(xì)胞因子上調(diào)，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[32]。⑤臨床病例和動(dòng)物模型中，免疫組化染色顯示熱療后細(xì)胞程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）和MHC-Ⅰ表達(dá)增加了白細(xì)胞分化抗原CD8，促進(jìn)了細(xì)胞侵襲[33]。

5 熱療聯(lián)合放化療治療宮頸癌

5.1 治療效果

同步放化療（包括近距離放療，每周順鉑40 mg/m2）是中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，聯(lián)合熱療可顯著改善治療效果。越來(lái)越多的研究表明，中晚期宮頸癌以及巨塊型宮頸癌在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合熱療可明顯提高完全緩解率、5年生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率，有效延長(zhǎng)生存期，且不會(huì)增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良反應(yīng)，安全有效[34-43]。熱療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療對(duì)晚期宮頸癌治療效果顯著，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率、腫瘤細(xì)胞增殖能力和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化活性，抑制腫瘤進(jìn)展[44]。有研究表明，熱療聯(lián)合放化療雖提高了中晚期宮頸癌的完全緩解率，但不改善總體生存結(jié)局[45]。

5.2 對(duì)免疫功能的影響

熱療聯(lián)合放化療治療宮頸癌可降低血清瘦素、胰島素樣生長(zhǎng)因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）水平，提高T淋巴細(xì)胞亞群水平，改善外周血細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞平衡失調(diào)狀態(tài)，提高免疫功能，增強(qiáng)抗腫瘤能力[46-47]。熱療通過(guò)促進(jìn)1型干擾素（interferon-1，IFN-1）反應(yīng)關(guān)鍵分子環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-腺苷合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine synthase，cGAS）的表達(dá)、抑制HPV致癌蛋白E6和E7的表達(dá)，幫助宿主先天免疫功能恢復(fù)，提高機(jī)體免疫力[48]。

5.3 對(duì)宮頸癌放化療不良反應(yīng)的影響

宮頸癌放化療聯(lián)合熱療可顯著降低近、遠(yuǎn)期消化道不良反應(yīng)及泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高生活質(zhì)量[49-52]；明顯降低Ⅱb～Ⅲb期宮頸癌患者淋巴囊腫的發(fā)生率[53]。熱療不僅可降低放化療引起的宮頸癌實(shí)質(zhì)器官的不良反應(yīng)，也明顯減輕焦慮、抑郁等負(fù)性情緒并改善生活質(zhì)量[54]。

5.4 熱劑量參數(shù)在宮頸癌治療中的應(yīng)用

應(yīng)用生物模型評(píng)估熱療作為宮頸癌放化療增敏的有效性有助于指導(dǎo)在多模式環(huán)境中使用熱療進(jìn)行劑量遞增的臨床研究設(shè)計(jì)[55]。在近距離放療中，熱劑量參數(shù)分析可觀察到其對(duì)晚期宮頸癌臨床結(jié)果有積極影響[56]。接受同步放化療聯(lián)合熱療的宮頸癌患者熱劑量參數(shù)與臨床結(jié)果之間的劑量效應(yīng)關(guān)系被證實(shí)較低，43℃累積等效分鐘數(shù)的熱療不足以實(shí)現(xiàn)對(duì)同步放化療的顯著增敏[57]。

6 新的熱療技術(shù)在宮頸癌治療中的應(yīng)用

調(diào)制電熱療技術(shù)（modulated electro hyperthermic treatment，mEHT）越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床腫瘤治療中，mEHT單獨(dú)治療足以抑制腫瘤生長(zhǎng)，由于這種損傷細(xì)胞是由自噬介導(dǎo)，因此與自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)了這種作用[58]。mEHT局部加熱骨盆區(qū)域顯著提高了腫瘤周?chē)鷾囟炔⒃黾恿藢m頸癌的血液灌注[59]。溫度控制在熱療治療過(guò)程中尤為重要，MRI引導(dǎo)下胃腸道空氣運(yùn)動(dòng)（Jaccard相似系數(shù)量化）是MRI測(cè)溫準(zhǔn)確性的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)[60]，MRI引導(dǎo)下高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合熱療可靶向治療大多數(shù)晚期宮頸癌原發(fā)灶，有助于患者預(yù)后評(píng)估[60]，且基于MRI引導(dǎo)下高強(qiáng)度聚焦超聲進(jìn)行輕度熱療誘導(dǎo)的研究正在進(jìn)行中[61]。熱療與納米技術(shù)一起應(yīng)用可克服非選擇性和侵入性等缺點(diǎn)，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死，增強(qiáng)其他療法的效果[62]，納米顆粒負(fù)載嵌段共聚物膠束系統(tǒng)在交變磁場(chǎng)下產(chǎn)生熱能導(dǎo)致腫瘤部位局部溫度升高至約43℃，增加腫瘤氧合，增強(qiáng)放療效果[63]；納米磁性熱療結(jié)合MRI和熱療可有效提高成像效果[64]，將具有超順磁性的納米顆粒加入生物基聚硫醚酯納米顆粒中，可以為抗腫瘤藥物靶向遞送，是熱療治療腫瘤的良好選擇[65]；雙重靶向超小銥NC可用于高效的光子熱療協(xié)同腫瘤放療[66]。研究表明，與正常皮膚細(xì)胞相比，42℃溫度和0.1%～0.2%濃度利多卡因濃度結(jié)合時(shí)，腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性顯著增加，且其毒性與腫瘤細(xì)胞系中S期細(xì)胞的百分比（28%～57%）直接相關(guān)，可選擇性治療皮膚癌和黏膜癌，同時(shí)保護(hù)周?chē)＝M織[67]。

7 小結(jié)與展望

熱療既可直接殺死腫瘤細(xì)胞，也可抑制DNA修復(fù)、增強(qiáng)放化療敏感性、釋放抗原和激活機(jī)體免疫力，發(fā)揮抗腫瘤作用。熱療聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌可提高患者5年生存率，減輕不良反應(yīng)。熱療在宮頸癌治療中的機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存：①分子生物學(xué)和基因水平明確熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能、代謝及微環(huán)境的作用機(jī)制，為熱療在宮頸癌治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)，但如何精準(zhǔn)地將熱量集中于腫瘤組織，減少周?chē)＝M織熱能攝入以及最佳治療溫度選擇和最優(yōu)溫度分布仍面臨巨大挑戰(zhàn)；②在局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移宮頸癌治療中，熱療與化療、熱療與免疫治療的聯(lián)合以及聯(lián)合治療順序、間隔時(shí)間都需要更多臨床數(shù)據(jù)提供指導(dǎo)；③納米技術(shù)的發(fā)展日新月異，如何將納米粒子技術(shù)用于熱療中，提高熱療在宮頸癌治療中的作用仍需進(jìn)一步研究；④熱療如何與其他增敏劑聯(lián)合應(yīng)用于放療、化療及免疫治療中以進(jìn)一步提高宮頸癌的治療效果，需更多臨床前研究及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。未來(lái)可進(jìn)行更多探索：①擴(kuò)大熱療在宮頸癌治療中的應(yīng)用，將熱療與其他治療方式結(jié)合獲得關(guān)于最佳溫度、持續(xù)時(shí)間、順序和時(shí)間間隔的更精準(zhǔn)數(shù)據(jù)，為臨床治療提供依據(jù)；②通過(guò)為更多抗腫瘤治療提供的交叉協(xié)同作用來(lái)實(shí)現(xiàn)新的多模式治療組合，并將腫瘤分子生物學(xué)、腫瘤基因修復(fù)、腫瘤乏氧以及將腫瘤微環(huán)境的相關(guān)知識(shí)應(yīng)用于研究，指導(dǎo)宮頸癌患者的綜合和個(gè)體化臨床治療；③開(kāi)發(fā)新的熱療方案，將新技術(shù)及其他增敏劑應(yīng)用于熱療抗腫瘤治療中，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用熱療的免疫原性及抗腫瘤作用效果，提高腫瘤治療療效。