鄭冬妮，周后鳳△，任常諭，鐘 科，吳逢波

（1.四川省成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的傳統(tǒng)療法主要是以鉑類(lèi)為主的聯(lián)合化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療），選擇性較差，對(duì)腫瘤以外的組織毒性較大，效果有限。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的發(fā)現(xiàn)改變了NSCLC的治療模式[1]。EGFR作為原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物，能將重要的生長(zhǎng)信號(hào)分子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，是NSCLC最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。阿法替尼與受體酪氨酸激酶域的ATP位點(diǎn)相結(jié)合，通過(guò)阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的增殖及凋亡[2－3]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR－TKI）被廣泛應(yīng)用于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的治療。作為二代不可逆的EGFR－TKI，阿法替尼能對(duì)EGFR與底物ATP的結(jié)合產(chǎn)生持久抑制作用，對(duì)于一代耐藥的EGFR敏感突變的NSCLC仍具較高的抗腫瘤活性，是中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）在《原發(fā)性肺癌診療指南》中推薦的Ⅳ期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC一線治療藥物。阿法替尼于2013年7月12日被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于存在EGFR敏感突變的晚期NSCLC的一線治療[4]。2017年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)其在國(guó)內(nèi)上市，并于次年納入醫(yī)保。自阿法替尼上市以來(lái)，F(xiàn)DA多次在其藥品說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)（ADR）項(xiàng)中增加內(nèi)容，包括可致惡心、嘔吐、胰腺炎、中毒性表皮壞死松解癥、Stevens－Johnson綜合征、甲病等，提示需繼續(xù)對(duì)阿法替尼的安全性進(jìn)行調(diào)查[5]。本研究中運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法檢測(cè)阿法替尼的ADR信號(hào)，對(duì)其上市后的安全性做初步評(píng)價(jià)，為臨床合理應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）[6]，本研究中檢索2013年第3季度至2019年第3季度（共25個(gè)季度）的數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

排除無(wú)關(guān)、信息不確定及重復(fù)報(bào)告后，得到總的藥品不良事件（ADE）報(bào)告數(shù)。限定藥品名稱為“Afatinib”“Gilotrif”進(jìn)行檢索，得到首要懷疑（PS）藥品為阿法替尼的ADR報(bào)告數(shù)[7]。按國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）術(shù)語(yǔ)對(duì)其報(bào)告中的首選語(yǔ)（PT）進(jìn)行主系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC），排除無(wú)法判讀、不符合邏輯關(guān)系的報(bào)告，最終得到總的ADR報(bào)告數(shù)及PS藥品為阿法替尼的報(bào)告數(shù)。對(duì)照MedDRA標(biāo)準(zhǔn)寫(xiě)法，歸納、整理PT含義相同的報(bào)告。

1.3 信號(hào)挖掘

采用比例失衡法[7]中頻率法[8－10]，包括報(bào)告比值比（ROR）法和比例報(bào)告比值（PRR）法[11－12]進(jìn)行信號(hào)挖掘。

首先根據(jù)數(shù)據(jù)處理結(jié)果，篩選出報(bào)告數(shù)≥3的PT，得到a值，并分別計(jì)算所有篩選出來(lái)的PT的b，c，d值，以生成信號(hào)。信號(hào)生成條件為：a≥3，雙側(cè)檢驗(yàn)95%CI下限≥1。并設(shè)定ROR法和PRR法的信號(hào)強(qiáng)弱標(biāo)準(zhǔn)，1＜ROR（PRR）－1.96SE＜50時(shí)信號(hào)較弱；50≤ROR（PRR）－1.96SE＜1 000時(shí)信號(hào)中等；ROR（PRR）－1.96SE≥1 000時(shí)信號(hào)較強(qiáng)。由于所用方法靈敏性很強(qiáng)，較易出現(xiàn)假陽(yáng)性信號(hào)[13]，且信號(hào)檢測(cè)能力受a值影響[14]，本研究中對(duì)ROR法和PRR法同時(shí)有信號(hào)的PT作為研究對(duì)象進(jìn)行二次篩選。篩選方法為目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADR報(bào)告數(shù)（a）＞5，所有藥物的目標(biāo)ADR報(bào)告數(shù)（a+c）≥100[15]，提高閾值，避免假陽(yáng)性導(dǎo)致資源浪費(fèi)。

2 結(jié)果

2.1 累及系統(tǒng)/器官

經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)處理，得到ADR報(bào)告25 007 035份，以阿法替尼為PS藥品的ADR報(bào)告1 971份，阿法替尼ADR信號(hào)325個(gè)。將結(jié)果進(jìn)行二次篩選，得到完全重合的信號(hào)219個(gè)，去除癌癥進(jìn)展、腫瘤轉(zhuǎn)移等可能與疾病轉(zhuǎn)歸相關(guān)的無(wú)效信號(hào)29個(gè)，共挖掘出ADR信號(hào)190個(gè)，按MedDRA術(shù)語(yǔ)對(duì)其報(bào)告中的PT進(jìn)行主系統(tǒng)器官分類(lèi)，ADR信號(hào)主要集中在胃腸道系統(tǒng)（47個(gè)信號(hào)），皮膚及皮下組織（41個(gè)信號(hào)），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔系統(tǒng)（22個(gè)信號(hào)），感染及侵染類(lèi)疾?。?9個(gè)信號(hào)）等；其中，新的ADR信號(hào)113個(gè)，主要集中在胃腸道系統(tǒng)（37個(gè)），皮膚及皮下組織（17個(gè)），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔系統(tǒng)（13個(gè)），感染及侵染類(lèi)疾?。?個(gè)），詳見(jiàn)表1。提示在上述系統(tǒng)中要重點(diǎn)關(guān)注新的ADR。值得注意的是，結(jié)果中顯示血液系統(tǒng)ADR信號(hào)占比較低，累計(jì)ADR數(shù)較少，證實(shí)了阿法替尼作為小分子靶向藥的主要優(yōu)勢(shì)，如選擇性高，副作用小，可避免傳統(tǒng)化療引起的廣泛細(xì)胞毒作用（尤其是針對(duì)骨髓等增殖較活躍的組織）。

表1 阿法替尼ADR信號(hào)系統(tǒng)/器官分類(lèi)及臨床表現(xiàn)Tab.1 SOC and clinical manifestation of ADR signals of afatinib

2.2 ADR信號(hào)強(qiáng)度

將ROR法、PRR法檢測(cè)出的結(jié)果經(jīng)過(guò)二次篩選，并去除考慮本身腫瘤治療無(wú)效引起的重疊信號(hào)的阿法替尼ADR信號(hào)后按發(fā)生次數(shù)（a值）和信號(hào)強(qiáng)度（95%CI下限）進(jìn)行分組，并按信號(hào)強(qiáng)度排序，前50位的ADR信號(hào)見(jiàn)表2。

表2 阿法替尼ADR信號(hào)強(qiáng)度排名前50的ADRTab.2 Top 50 ADR signals of afatinib in descending order of signal strength

3 討論

3.1 ADR累及主要系統(tǒng)/器官

本研究中，阿法替尼的ADR信號(hào)涉及19個(gè)系統(tǒng)，其中排名前5的分別為胃腸道系統(tǒng)，皮膚及皮下組織，呼吸道系統(tǒng)、胸及縱隔，感染及侵染類(lèi)和代謝及營(yíng)養(yǎng)類(lèi)，臨床表現(xiàn)包括惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、痤瘡樣皮疹、甲溝炎、間質(zhì)性肺炎等，與藥品說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)[15]報(bào)道基本一致，可證實(shí)ROR法和PRR法對(duì)于ADE信號(hào)挖掘的可信度。

本研究中挖掘出ADR信號(hào)個(gè)數(shù)最多的為胃腸道系統(tǒng)，其次為皮膚及皮下組織。胃腸道系統(tǒng)的ADR與腫瘤患者免疫力低下、胃腸道功能紊亂有一定相關(guān)性。EGFR－TKIⅢ期試驗(yàn)表明，阿法替尼易導(dǎo)致腹瀉，而EGFR－TKI引起腹瀉的機(jī)制目前尚不明確，有研究提示可能與氯離子的過(guò)度分泌有關(guān)[16]。另外，由于EGFR對(duì)皮膚生理學(xué)有多種作用，包括刺激表皮生長(zhǎng)、抑制分化、加快傷口愈合等。抑制EGFR的活性可引起多種皮膚ADR，如皮疹、皮膚干燥、瘙癢等[17]。故建議在臨床使用中應(yīng)重視阿法替尼對(duì)胃腸道及皮膚的損害。若患者發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，需警惕有無(wú)伴腎功能損害的脫水，而當(dāng)該藥引起剝脫性皮膚疾病、Stevens－Johnson綜合征等嚴(yán)重皮膚損傷時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。另外，本研究中還挖掘出了藥品說(shuō)明書(shū)中與停藥相關(guān)的ADR，如嚴(yán)重肝損害、角膜炎、左心室功能異常等，建議在用藥期間密切監(jiān)測(cè)。

挖掘出新的信號(hào)共113個(gè)，占總信號(hào)的59.47%。ROR法檢測(cè)出的較強(qiáng)和中等信號(hào)中，除胸腔積液外，其余均為藥品說(shuō)明書(shū)中已有的ADR。NSCLC患者隨疾病進(jìn)展極可能出現(xiàn)包括胸腔積液、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀[18]。提示臨床使用阿法替尼時(shí)，應(yīng)仔細(xì)甄別上述癥狀是否為阿法替尼的ADR。

3.2 頻次和強(qiáng)度較高的ADR

按信號(hào)強(qiáng)度排序，列前3的分別為甲溝炎、痤瘡樣皮炎、間質(zhì)性肺病，分別對(duì)應(yīng)感染及侵染類(lèi)疾病，皮膚及皮下組織類(lèi)，以及呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔系統(tǒng)。有研究認(rèn)為，阿法替尼引起間質(zhì)性肺疾病的原因可能為，抑制氣管上皮細(xì)胞生長(zhǎng)和損傷的修復(fù)，從而加重肺損害，同時(shí)引起肺泡和支氣管上皮損傷及慢性炎癥，從而逐漸導(dǎo)致肺纖維化[19]。除上述系統(tǒng)外，需關(guān)注阿法替尼引起的代謝及營(yíng)養(yǎng)類(lèi)ADR，除藥品說(shuō)明書(shū)中已提及的脫水、食欲下降、體質(zhì)量下降、低鉀血癥，還出現(xiàn)了新的信號(hào)如低血容量、低白蛋白血癥、高尿酸血癥等，在使用過(guò)程中可通過(guò)臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)并及時(shí)對(duì)癥治療，預(yù)防出現(xiàn)嚴(yán)重的休克等。另值得注意的是，在強(qiáng)度排名前50的ADR信號(hào)中，提到了腎臟及泌尿系統(tǒng)的腎前性腎衰，提示在臨床使用中，尤其對(duì)腎功能不全或老年患者，需監(jiān)測(cè)腎功能。

由于自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的局限性，存在漏報(bào)、患者基本信息缺失、無(wú)法估算ADR發(fā)生率等情況，且未考慮疾病本身及聯(lián)合用藥對(duì)ADR的影響，可能影響挖掘結(jié)果。此外，阿法替尼在臨床應(yīng)用愈發(fā)廣泛，故其安全性需做進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)。