李 玥，石紅霞，周 俊，楊 林

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

自新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情暴發(fā)以來，國家衛(wèi)生健康委員會陸續(xù)發(fā)布了多版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》（簡稱《診療方案》）[1]中包含中醫(yī)藥治療方案，并推廣清肺排毒湯[2]等中藥湯劑的治療方案。但中醫(yī)藥治療方案中部分中藥飲片的使用劑量超過2020年版《中國藥典（一部）》以下簡稱（《藥典》）[3]中的標(biāo)注用量，個別藥物甚至超量2～3倍。國家中醫(yī)藥管理局《中藥處方格式及書寫規(guī)范》（國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)[2010]157號）第十條第三款和原衛(wèi)生部《處方管理辦法》第六條第九款規(guī)定，特殊情況需超劑量使用時，應(yīng)注明原因，并再次簽名。否則,應(yīng)判定為不合理處方（歸為不規(guī)范處方）。但多項研究調(diào)查顯示，各地醫(yī)院處方中藥的超劑量使用現(xiàn)象較普遍[4－6]。本研究中總結(jié)并分析了《診療方案》所載中藥飲片劑量，特別是超劑量使用情況。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

采用Microsoft Excel軟件錄入并梳理《診療方案》中的9組中藥處方，包含61味中藥，中藥名稱按《藥典》進行規(guī)范，如云苓稱為茯苓，茅蒼術(shù)稱為蒼術(shù)，黑順片稱為附片。并按《藥典》中四氣（微溫、微寒等分別記作溫、寒等）、五味（微苦記作苦）、歸經(jīng)及規(guī)定劑量進行分類登記；錄入后由雙人核對,確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，保證分析結(jié)果的準(zhǔn)確率。再使用Anaconda Spyder編譯器對61味中藥特別是超劑量中藥進行Apriori關(guān)聯(lián)分析。設(shè)定“支持度”為0.3,“置信度”下限為0.75。

2 結(jié)果

2.1 整方用量

《診療方案》9組中醫(yī)治療方案辨證分型及組方見表1。

表1 《診療方案》中醫(yī)治療方案辨證分型及組方Tab.1 Syndrome differentiation and formula of TCM treatment regimens in the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）

2.2 超劑量中藥味數(shù)與整方味數(shù)

結(jié)果見圖1?？芍?，僅治療恢復(fù)期肺脾氣虛證患者的中藥處方不含超劑量中藥。寒濕郁肺癥和氣營兩燔證的推薦中藥處方中超量味數(shù)較多，其中氣營兩燔證處方超量比例最高（75.00%），其次為濕毒郁肺證（46.15%），其余超量處方為1～2味藥超劑量。

圖1 《診療方案》中醫(yī)治療方案超劑量中藥味數(shù)比Fig.1 Comparison of the number of overdose TCMs in the TCM treatment regimens in the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）

2.3 單味藥超量統(tǒng)計

與西藥的劑量定義不同，中藥湯劑中單味藥劑量指相應(yīng)飲片成藥材成人1日服用量[6]?！对\療方案》共涉及64味中藥，其中26味超劑量（40.63%），詳見表2。累計使用中藥126味，累計超量30味（23.81%）。

表2 《診療方案》超劑量中藥統(tǒng)計Tab.2 Statistics of overdose TCMs in the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）

《治療方案》中地黃的最大劑量較《藥典》超標(biāo)3倍，茯苓和馬鞭草的劑量超標(biāo)2倍；白術(shù)、化橘紅、知母和赤芍的劑量超標(biāo)1.5倍，玄參和細(xì)辛的劑量超標(biāo)1倍，其余中藥用量超標(biāo)低于1倍。詳見圖2。

圖2 《診療方案》中藥飲片最大劑量與《藥典》中藥飲片最大劑量比Fig.2 Comparison of the maximum dose of decoction pieces between the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）and Chinese Pharmacopoeia（2020 Edition，VolumeⅠ）

2.4 超劑量中藥性味歸經(jīng)分布

26味超劑量中藥藥性以寒性、溫性居多,藥味以苦味、辛味為主，歸經(jīng)以入肺、脾、肝、胃經(jīng)為主，詳見表3。

表3 超劑量中藥性味歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計（n=26）Tab.3 Statistics of frequency，nature，flavour and channels ofoverdose TCMs（n=26）

2.5 《診療方案》配伍藥對組合分析

支持度為包含某種中藥組合的組方數(shù)量與全部組方數(shù)量的百分比；置信度（中藥A→中藥B）為包含中藥A的組方中包含中藥B的頻率，可反映2種配伍中藥之間的緊密程度。9組中醫(yī)治療方案中得配伍藥對326對，前25位高頻次配伍藥對統(tǒng)計結(jié)果見表4。其中8組配伍藥物的出現(xiàn)頻次為4，其余配伍藥物的出現(xiàn)頻次為3。除生石膏－麻黃藥對外，其余24對配伍藥對均存在超劑量使用中藥情況。統(tǒng)計超劑量中藥與整組中藥的緊密程度，共16對配伍藥對的置信度不低于0.75，詳見表5。

表4 《診療方案》高頻配伍藥對統(tǒng)計Tab.4 Statistics of high-frequency pairs of compatibility drugs in the Diagnosis and Treatment Protocol for COVID-19（Trial Version 8）

表5 超劑量中藥關(guān)聯(lián)統(tǒng)計Tab.5 Statistics of association in overdose TCMs

3 討論

3.1 隨癥施量

整方劑量：藥物劑量常與病情嚴(yán)重程度成正比。治療氣營兩燔證重型新冠肺炎患者時，《診療方案》中推薦處方以清瘟敗毒飲為基礎(chǔ)方加減而成。該組處方中有8味中藥劑量超過《藥典》用量，超量味數(shù)比例也最高；且其生地黃最大劑量為《藥典》最大用量的4倍。因此時患者病情發(fā)展至重癥，已致喘憋氣促，譫語神昏，視物錯瞀，吐血、衄血，四肢抽搐。而該方由于匯集苦寒、辛寒、咸寒諸藥，可經(jīng)胃經(jīng)解邪毒，瀉火毒，涼血透斑，發(fā)揮抑陽扶陰的作用[7]?！兑哒钜坏谩分惺銮逦翑《撅嬕税窗Y給量，即“疫疹初起,惡寒發(fā)熱,頭痛如劈,煩躁譫語,身熱肢冷,舌刺唇焦,上嘔下泄。六脈沉細(xì)而數(shù),即用大劑；陳而數(shù)者,用中劑；浮大而數(shù)者,用小劑”。故重癥患者診為氣營兩燔證、脈相沉細(xì)數(shù)時，整方藥量需適當(dāng)加倍。

單藥劑量：“隨癥施量”體現(xiàn)了中醫(yī)個體化治療的特點，其3個關(guān)鍵要素為指標(biāo)、時機或拐點，以及藥量變化[8]，即以患者癥狀變化為依據(jù)和時間點，給予正確的藥物劑量。生石膏有清熱瀉火、除煩止渴功效。《診療方案》指出，“如患者不發(fā)熱則生石膏的用量要小，發(fā)熱或壯熱可加大生石膏用量”。古代醫(yī)家張仲景認(rèn)為，證見身熱汗出而煩渴、脈滑數(shù)或洪大、浮大者,需用大劑量石膏清陽明之熱；而對于證見汗出而喘,無汗而煩躁,或汗出而一身盡腫者,則多用小劑量石膏配麻黃宣肺清熱[9]。基于歷代中醫(yī)藥文獻亦發(fā)現(xiàn)，55～110 g為石膏內(nèi)服湯劑的常用劑量[10]。故需根據(jù)病情變化，病體虛實，選擇藥物劑量，即當(dāng)陽明郁熱、病邪深埋于體內(nèi)時才可大劑量使用石膏。茯苓有利水滲濕、健脾寧心功效。《診療方案》推薦治療呈濕熱蘊肺證輕型新冠肺炎患者的處方中含茯苓45 g，為《藥典》最大用量的3倍。蘭雨澤等[11]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓的臨床用量范圍為3～150g，其中小劑量（3～30 g）用于健脾滲濕、化痰止瀉，中劑量（10～90 g）用于利水行氣、寧心安神，大劑量（10～150 g）用于利水消腫、和胃止嘔。濕熱蘊肺證患者寒濕侵襲全身，全身氣行不暢，濕熱深聚，郁肺困脾，適當(dāng)加大茯苓的使用劑量不僅祛痰化濕、開肺通表，還有利于扶固肺氣、活血運氣、安神養(yǎng)心。

3.2 中藥配伍與劑量

君臣配伍：中藥組方常有君臣佐使之分，君藥為方劑中的核心藥物，藥力居方中之首，用量一般亦最大；而臣藥藥力、藥量都小于君藥，可增強君藥的療效[12－13]?！对\療方案》中寒濕郁肺證、濕熱蘊肺證、濕毒郁肺證、寒濕阻肺證和疫毒閉肺證的治療處方均推薦以蒼術(shù)為君藥，麻黃、厚樸、藿香等為臣藥。Apriori關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，蒼術(shù)與麻黃、厚樸、藿香間存在緊密聯(lián)系。蒼術(shù)劑量為10 g或15 g，超過《藥典》用量（3～9 g）。蒼術(shù)味苦,性溫，燥濕主升,外能散表寒而祛風(fēng)濕,入中焦能燥濕以健脾胃,除穢濁以悅脾氣,解濕郁以快氣機。麻黃味辛，性溫，可宣肺發(fā)汗解表，著名醫(yī)家許公巖治療積濕病時“蒼術(shù)與麻黃等量使用,能發(fā)大汗；蒼術(shù)倍于麻黃則發(fā)小汗；……”[14－15]。兩藥相須配伍,宣肺健脾,祛陰扶正，宣利肺氣助燥濕運脾之功效,化濕散表。亦有研究顯示，槲皮素、山柰酚、木犀草素、漢黃芩素等及蒼術(shù)－麻黃藥對的有效成分可調(diào)節(jié)細(xì)胞對刺激、有毒物質(zhì)的反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞生物過程及調(diào)節(jié)生物節(jié)律，治療新冠肺炎[16]。厚樸主降，善于下氣除滿。蒼術(shù)、厚樸配伍,助蒼術(shù)下氣除滿，化濕濁，調(diào)節(jié)脾胃升降功能,共行燥濕健脾和胃之功效。藿香味辛，性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，有芳香化濁、化濕行氣之功效，助蒼術(shù)發(fā)散表氣，解肺中之郁。

藥對配伍：《診療方案》推薦以參附湯為基礎(chǔ)方治療內(nèi)閉外脫證危重型新冠肺炎。人參和附片配伍使用有“減毒增效”和“回陽固脫”作用[17]，但歷代經(jīng)典中醫(yī)典籍中配伍比例不同:宋代參附比為1∶2，多用于治療蠱疰痢、腎氣虛弱；明代大于1∶1,甚則高達5∶1,重用人參以益氣回陽救脫,可用于元氣虛脫、慢驚風(fēng)、脾胃失和等；清代進一步提高為6∶1[18]?？梢姡岣呷藚⒌慕o藥劑量可提高參附湯復(fù)脈固脫、補氣救陽、健脾益肺、安神益智的功效?，F(xiàn)代研究表明，提高人參劑量可起到增效減毒的作用，其機制為人參中的有效單體成分可通過改變CYP2J3,CYP4A3，CYP4F11轉(zhuǎn)錄水平來減弱附子及烏頭堿對心臟和心肌細(xì)胞的毒性，同時還可加強低質(zhì)量濃度烏頭堿對心力衰竭心肌細(xì)胞的保護作用[19－20]。葶藶子味辛、苦，性大寒,可瀉肺平喘、利水消腫，有記載其用量可達30～45 g[21]；大黃味苦，性寒,可瀉下攻積、清熱瀉火；二者配伍,清瀉肺熱平咳喘?！镀諠健分兴d大黃葶藶丸以此二藥為末治氣喘咳嗽，但氣虛喘咳者當(dāng)忌用。生姜與甘草以3∶2的劑量比例可用于助宣散衛(wèi)陽的各種病機。而張仲景在陽氣偏虛的情況下會增加甘草用量，附子湯、理中湯、通脈四逆湯等的加減方中有生姜與甘草1∶1配伍的情況，可用于正氣偏虛證，以增強溫陽力量[22]。

3.3 毒性中藥劑量選擇

細(xì)辛：古有“細(xì)辛不過錢”（即其用量宜小于1錢，約3 g）的說法?，F(xiàn)代研究表明，細(xì)辛的主要毒性成分甲基丁香酚、馬兜鈴酸與黃樟醚等具有較強的腎毒性、致癌性及細(xì)胞毒性。細(xì)辛中的馬兜鈴酸成分主要存在于植株地上部分，2005年版《中國藥典（一部）》開始對細(xì)辛的藥用部位進行修訂，規(guī)定只能將細(xì)辛根莖作為藥用部位[23]。但在清肺排毒湯方中，細(xì)辛的推薦劑量為6 g，超《藥典》最大用量1倍。國醫(yī)名家郭誠杰認(rèn)為，應(yīng)用細(xì)辛不宜拘泥于古代醫(yī)家的認(rèn)識而墨守成規(guī),而應(yīng)根據(jù)臨床不同疾病及療效施用不同劑量[24]。牛卉等[25]將16.5 g/（kg·d）和3.3 g/（kg·d）細(xì)辛水煎劑（相當(dāng)于60 kg成人每天細(xì)辛用量158.4 g和31.7 g）應(yīng)用于大鼠，未表現(xiàn)出生化指標(biāo)和組織病理變化。亦有研究者發(fā)現(xiàn)，通過延長細(xì)辛的煎煮時間，既可增加有效成分細(xì)辛脂素的溶出率，也可降低甲基丁香酚、黃樟醚等的含量[26－27]，從而達到減毒增效的目的。

苦杏仁：所含苦杏仁苷（氰苷）經(jīng)水解后易產(chǎn)生氫氰酸,食入過量或生食苦杏仁可致氫氰酸中毒，對呼吸中樞產(chǎn)生抑制作用?！对\療方案》推薦，苦杏仁治療以濕毒郁肺證為主的普通型新冠肺炎患者時的劑量為15 g，超過《藥典》最大用量的50%。黃鑫[28]亦發(fā)現(xiàn)，苦杏仁的臨床實際用量與《藥典》用量存在差異，93.82%的中醫(yī)名家使用杏仁劑量超過《藥典》用量。但有時服用苦杏仁劑量超過《藥典》用量并不會直接產(chǎn)生毒性反應(yīng)，因為炮制可使苦杏仁減毒增效[29]。秦玲玲等[30]以氰根的未見毒性反應(yīng)劑量推算得出的苦杏仁苷每日安全限量為104.30 mg。饒毅等[31]使用高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)，麻杏石甘湯中隨著苦杏仁劑量的加大，甘草苷、甘草酸與苦杏仁藥材的成分之間發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng),可緩和苦杏仁藥材的毒性，但用量超過90 g后，苦杏仁毒性亦加大。因此，醫(yī)用苦杏仁時必須慎重,患者切忌自購服用；注意炮制,須加熱煮熟以除其毒性,不宜作散劑沖服；大劑量用藥需常查心電圖,因心電圖測得的中毒特征較毒性癥狀出現(xiàn)更早；注意不宜與收斂藥配伍,以防影響藥物的體內(nèi)代謝而加深中毒,亦不與鎮(zhèn)靜藥、止咳藥、麻醉藥等合用,以免引起呼吸抑制[29]。

3.4 超劑量中藥藥性臨證分析

新冠肺炎以感染疫毒夾寒濕之邪為主，疾病存在寒化和熱化2條不同發(fā)展路徑。26味超劑量中藥藥性以寒性、溫性居多,藥味以苦味、辛味為主，苦味中藥具有能泄、能燥、能堅等功效，辛味藥物具有能行、能散等功效，注重宣暢氣機、化濕避濁。疫毒侵襲的臟腑不只限于肺，后殃及脾、腎、肝、胃、心等區(qū)域，故有咳嗽、咯痰、發(fā)熱、胸緊憋氣、便秘、惡心不食、疲乏倦怠等癥狀，重者甚至出現(xiàn)呼吸困難、神昏、煩躁，需機械通氣。病邪造成衛(wèi)氣的生成、生化、循行和功用受阻，衛(wèi)陽虛衰，須從肺、心、腎、肝、脾調(diào)治，藥物以入肺、脾、肝、胃、心經(jīng)為主，以達衛(wèi)氣充養(yǎng)、陽平陰秘之功效。

3.5 其他影響因素

此外，中藥藥材產(chǎn)地、炮制方法和儲存情況，患者性別、年齡和體質(zhì)，發(fā)病季節(jié)及地域，用藥劑型或用藥方式，甚至是醫(yī)師臨床治療經(jīng)驗和治療習(xí)慣等因素[32－33]，均可影響中藥實際使用劑量，出現(xiàn)超《藥典》用量的情況。

3.6 大劑量使用中藥應(yīng)慎重

劑量是中醫(yī)臨床確定理、法、方、藥后影響療效的關(guān)鍵因素，處方中藥量效關(guān)系關(guān)乎臨床療效[34]。處方中中藥劑量的臨床使用并非一成不變。國醫(yī)大師們普遍認(rèn)為，大劑量中藥在以下情況時可用：急危重癥、病情險要時；借鑒前人臨證經(jīng)驗；恰當(dāng)?shù)乃幬锱湮?；在發(fā)生不良反應(yīng)時，及時對癥治療[35]?！对\療方案》中推薦的中醫(yī)處方均由歷代名方融合提煉而成，是根據(jù)新冠肺炎患者的實際病癥和分型個體化制訂的治療方案。選擇藥物劑量時，《診療方案》不拘泥于《藥典》的限定，根據(jù)病情靈活調(diào)整藥物劑量，隨證施藥；抓住中藥配伍特點及比例；慎重考慮含毒性成分中藥飲片的使用及劑量確定，在增強療效的同時，盡量避免毒性反應(yīng)。提示中醫(yī)藥科學(xué)研究領(lǐng)域迫切需要深入開展中藥量效關(guān)系研究，特別是含毒性成分的中藥飲片劑量與毒理效應(yīng)的研究。而《藥典》中藥用量亦需與實際臨床應(yīng)用接軌，應(yīng)考慮適當(dāng)重新合理及科學(xué)化設(shè)定劑量范圍。本研究不足之處在于分析樣本較單一，存在一定偏差。后續(xù)研究會繼續(xù)擴大樣本量分析，深層次分析處方中藥劑量使用情況及其影響因素。