劉 帆，孫 妍, 2a，徐 潮，商曉紅, 2a，喬 玉, 2a，李桂梅, 2a

(1.山東大學附屬省立醫(yī)院 a.兒科；b.內(nèi)分泌代謝科，山東 濟南 250021； 2.山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院 a.兒科; b.內(nèi)分泌代謝科，山東 濟南 250021)

低鉀血癥是臨床常見電解質(zhì)紊亂，重度或者持續(xù)低血鉀可導致嚴重心臟、腎臟以及神經(jīng)功能紊亂，甚至死亡。約20%住院患者出現(xiàn)低血鉀，排鉀增加途徑包括胃腸道、皮膚及泌尿系統(tǒng)，內(nèi)分泌疾病如醛固酮增多和腎小管疾病也促進排鉀。隨著臨床病例的增多，我們發(fā)現(xiàn)，遺傳性腎小管疾病在低鉀血癥中需要重點鑒別。腎小管功能受損可造成多種代謝紊亂，包括水、電解質(zhì)、礦物質(zhì)或有機物的代謝紊亂等。遺傳性腎小管疾病是指與遺傳因素相關，以腎小管重吸收、分泌和排泄功能障礙為特征的腎臟疾病，常見的臨床表現(xiàn)主要為低鉀血癥、腎結(jié)石、多飲、多尿、生長發(fā)育落后等, 不及時治療會損傷腎功能。分析遺傳性腎小管疾病的臨床特點在低鉀血癥的診斷治療具有重要意義。本研究回顧性分析山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院小兒內(nèi)分泌綜合科病房收治的低鉀血癥患者，排除胃腸道失鉀和營養(yǎng)不良影響，通過分析臨床特點及治療預后，以期進一步增加對遺傳性腎小管疾病的認識。

1 資料與方法

1.1病例選擇 排除胃腸道失鉀和營養(yǎng)不良的影響因素，選擇2011年9月-2018年4月山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院小兒內(nèi)分泌綜合科病房住院治療低鉀血癥患者，通過生化檢驗(血清鉀濃度<3.5 mmol/L)確診。

1.2研究方法 回顧性分析患者臨床資料，對患者性別、年齡、住院時間、血鉀濃度及影像學檢查等資料進行收集整理?；瘜W發(fā)光法檢測24 h尿鉀、醛固酮、腎素；常規(guī)測量血壓，檢驗尿常規(guī)、肝功能、血生化?？偨Y(jié)患者臨床特點、隨訪治療及預后?；颊咝心I臟超聲或相關CT檢查。建議患兒行基因檢測，流程符合倫理要求。

1.3診斷標準 根據(jù)血鉀水平分為輕、中、重三種程度：輕度低鉀血癥，血鉀濃度3.0～3.5 mmol/L；中度低鉀血癥，血鉀濃度2.5～3.0 mmol/L；重度低鉀血癥, 血鉀濃度<2.5 mmol/L。

2 結(jié) 果

2.1低鉀血癥患者臨床癥狀及病因分析 本研究中，男女比例1∶1.24。多數(shù)患兒有生長遲緩、多尿、肌無力等癥狀?；颊呤装l(fā)癥狀，以生長遲緩就診45例(占69.2%)，因惡心、嘔吐等胃腸道原發(fā)癥狀就診者20例(占31.3%)，多飲多尿就診17例(26.6%)，肌無力(乏力、四肢麻木)就診12例(18.8%)，血糖控制不佳為首發(fā)癥狀2例(3.13%)。性別對于判斷低鉀血癥病因無明確幫助。低鉀血癥癥狀一般血清鉀低于3.0 mmol/L才開始出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)嚴重程度與血鉀降低程度和持續(xù)時間相關。生長遲緩患兒，需排除低鉀血癥等生化異常。見表1。

表1 低鉀血癥不同病因所占比例

本組65例低鉀患者中， Bartter綜合征23例，腎小管酸中毒14例、Gitelman綜合征8例、范可尼綜合征2例。此外，還包括糖尿病3例，甲基丙二酸血癥2例，節(jié)細胞神經(jīng)瘤、皮質(zhì)醇增多癥、高苷氨酸尿癥、甲狀腺功能亢進癥、原發(fā)性醛固酮增多癥、低磷性佝僂病、腎功能損害各1例及不明原因5例?；疾∪藬?shù)居前3位的分別為Bartter綜合征、腎小管酸中毒、Gitelman綜合征，均屬于遺傳性腎小管疾病，該類疾病是頑固性低鉀血癥的重要病因。

2.2低鉀血癥輕重度分析 低鉀血癥患者包括輕度(24例)、中度(21例)、重度(20例)。3組性別、年齡、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Bartter綜合征患兒23例，其中輕度低鉀血癥5例，中、重度低鉀各9例，中重度低鉀患者更常見。腎小管酸中毒14例，其中輕、重度低鉀血癥均6例，中度2例。Gitelman綜合征8例，其中中度低鉀血癥4例，輕、重度低鉀血癥各2例。糖尿病3例，其中輕度低鉀血癥2例，重度1例。腎損害伴低血鉀3例，輕度低鉀血癥2例，中度1例。不明原因低鉀血癥主要為輕度。由此我們分析，低鉀血癥不同病因和病情程度有交叉，低鉀血癥的輕重程度對病因分析意義不大。中重度低鉀血癥在Bartter綜合征更常見。見圖1。

圖1 3種遺傳性腎小管疾病導致低鉀血癥程度

2.3遺傳性腎小管疾病的生化及臨床特點 本研究中，低鉀血癥患兒遺傳性腎小管疾病為主要病因，典型的生化特征是遺傳性腎小管疾病的重要診斷依據(jù)。Bartter綜合征為低血鉀、低血鈉、低氯代謝性堿中毒；Gitelman綜合征生化表現(xiàn)為低血鉀低氯性堿中毒，以及低尿鈣和低血鎂；腎小管酸中毒兒童患兒多呈現(xiàn)低血鉀高氯代謝性酸中毒。其他患者的生化改變包括：節(jié)細胞神經(jīng)瘤、皮質(zhì)醇增多癥合并高鈉血癥[1]；高苷氨酸尿癥合并低鈣、低鎂、低鈉、高磷；低磷性佝僂病伴低磷血癥；腎功能損害合并低血鈣、高血氯、高血鎂、酸中毒。見表2。

表2 遺傳性腎小管疾病特點比較

Bartter綜合征發(fā)病年齡最小(平均3.21歲)，其次是腎小管酸中毒(平均4.56歲)，Gitelman綜合征多為年長兒，平均發(fā)病年齡9.75歲。Bartter綜合征最常見的就診癥狀為胃腸道不適、多飲多尿、生長遲緩，Gitelman綜合征以胃腸道癥狀、生長遲緩為主要就診原因，腎小管酸中毒患者多以四肢乏力、生長遲緩為主要就診癥狀。見表3。

表3 遺傳性腎小管疾病就診原因比較[例(%)]

2.4影像學檢查分析 行腎臟超聲或CT檢查43例， 腎臟未見明顯異常26例， 異常17例：腎實質(zhì)回聲增強4例(包括Bartter綜合征、范可尼綜合征、高苷酸尿癥及不明原因患者各1例)，腎鈣質(zhì)沉著3例(均為腎小管酸中毒患者)，腎結(jié)石3例(包括Bartter綜合征2例，Gitelman綜合征1例)，海綿腎3例(包括腎小管酸中毒2例、腎上腺腺瘤1例)，腎實質(zhì)損害2例(均為腎小管酸中毒患者)，雙腎積水1例(范可尼綜合征患者)，雙腎體積增大1例(甲狀腺功能亢進患者)。行腎上腺CT檢查2例，結(jié)果示腎上腺增生(Cushing病、原發(fā)性醛固酮增多癥各1例)。結(jié)果提示遺傳性腎小管疾病可引起腎實質(zhì)回聲增強、腎實質(zhì)損害等影像學改變，可有腎結(jié)石發(fā)生。

2.5基因檢測結(jié)果 10例臨床診斷遺傳性腎小管疾病的患者進行基因檢測，9例發(fā)現(xiàn)致病基因。4例Bartter綜合征檢出3例陽性、1例陰性，陽性患者均為CLCNKB基因純合突變，其中CLCNKB基因1-19號外顯子存在大片缺失1例。5例Gitelman綜合征行基因檢測，結(jié)果均為SLC12A3基因突變，本文中1例純合突變，4例復合雜合突變。1例高甘氨酸尿癥患者發(fā)現(xiàn)SLC6A20新變異，疑似致病，呈常染色體顯性遺傳，與高苷酸尿相關，見表4。

表4 低鉀血癥患兒基因檢測結(jié)果(n=10)

2.6遺傳性腎小管疾病治療及預后 Bartter綜合征23例，受訪13例，失訪10例。11例患兒經(jīng)氯化鉀、安體舒通、吲哚美辛等常規(guī)治療后，生長發(fā)育已追上同齡兒，無多飲多尿、無四肢乏力等臨床癥狀，用藥期間血生化恢復正常。2例患兒常規(guī)治療后，生長發(fā)育有一定改善，但仍有矮身材，有低鉀血癥，目前繼續(xù)治療中。腎小管酸中毒14例，受訪10例，失訪4例。7例患者經(jīng)枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉等常規(guī)治療后，生長發(fā)育恢復正常，多飲多尿、四肢無力等癥狀消失，血生化恢復正常。1例患兒目前11歲，治療3年半，血生化正常，四肢無力，易疲乏，生長發(fā)育有所改善，仍落后于同齡兒。1例患兒常規(guī)治療4年，有多飲多尿，生長發(fā)育遲緩，血生化顯示低血鉀、低血鈉、代謝酸中毒和堿性尿。另1例女性患兒13歲，患有干燥綜合征合并腎小管酸中毒，長期口服糖皮質(zhì)激素，經(jīng)常規(guī)治療，血生化恢復正常，但四肢無力，生長發(fā)育稍落后。Gitelman綜合征8例，受訪6例，失訪2例。2例經(jīng)氯化鉀、安體舒通、門冬氨酸鉀鎂等常規(guī)治療，臨床表現(xiàn)及血生化已完全恢復正常。2例常規(guī)治療后仍生長遲緩、四肢乏力、低血鉀、低血鎂，現(xiàn)繼續(xù)服藥。1例患兒常規(guī)治療后，生長發(fā)育追上同齡兒，有低血鉀伴四肢無力。1例患兒治療后生長發(fā)育正常，血生化正常，偶有四肢無力。總之，隨訪遺傳性腎小管疾病患兒預后較好，多數(shù)實現(xiàn)生化正常和生長追趕。

3 討 論

本研究共納入低鉀血癥65例，腎性失鉀是臨床需要重點分析的病因，主要包括腎性疾病以及醛固酮、皮質(zhì)醇增加。遺傳性腎小管疾病包括Bartter綜合征(23例)、腎小管酸中毒(14例)、Gitelman綜合征(8例)、范可尼綜合征(2例)，是低鉀血癥的重要病因。遺傳性腎小管疾病按照受損部位分為近端小管(近端腎小管酸中毒、Dent病等)、髓袢(Bartter綜合征)、遠端小管 (Gitelman綜合征等)、集合管(假性醛固酮減少癥)及全小管；按照腎小管上皮細胞的不同功能受損分為離子通道病 (Dent 病)、轉(zhuǎn)運體缺陷(BS)、受體缺陷(假性醛固酮減少癥)等。

低鉀血癥的診斷(圖2)，首先區(qū)分是否腎性失鉀。 尿鉀在15 mmol/24 h以上[2]，尿鉀濃度>20 mmol/L，尿鉀/尿肌肝比值(kalium/creatinine，K/C)：>1.5 mmol/mmol，提示腎性失鉀。腎性失鉀經(jīng)常伴隨腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)改變，低鉀血癥伴高血壓分為3種情況：①高腎素高醛固酮：如腎素瘤、腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤。②低腎素高醛固酮：包括原發(fā)性醛固酮增多癥(primary hyperaldosteronisim, PA)、17α羥化酶缺陷。血漿醛固酮濃度升高、血漿腎素活性降低，當醛固酮(ng/dl)腎素[ng/(ml·h)]比值(aldosterone renin ratio，ARR)>20，高度提示PA可能。17α羥化酶缺陷臨床表現(xiàn)為高血壓，低血鉀，外生殖器為女性幼稚型，無第二性征發(fā)育，無陰毛腋毛生長。③低腎素低醛固酮：如表象性鹽皮質(zhì)激素過多綜合征、Liddle綜合征。

圖2 低鉀血癥診斷流程

低鉀血癥不伴高血壓，包含多種遺傳性腎小管疾?。耗I小管酸中毒和范可尼綜合征，血碳酸氫根濃度降低；而Bartter綜合征、Gitelman綜合征，血碳酸氫根濃度升高。腎小管酸中毒是腎小管碳酸氫根重吸收障礙或腎小管泌氫障礙所致[3]。腎小管酸中毒遺傳方式包括常染色體顯性遺傳，也有隱性遺傳報道，突變基因有ATP6V1B1、ATP6V0A4、SLC4A1等。腎小管酸中毒為 4 種類型，其中Ⅰ型(遠端腎小管酸中毒) 和Ⅱ型(近端腎小管酸中毒) 患者常表現(xiàn)出低血鉀、代謝性酸中毒、堿性尿，腎功能正常，血漿腎素活性及醛固酮水平均正常。腎小管酸中毒Ⅲ型即混合型，近端和遠端腎小管均受累，臨床少見。Ⅳ型散發(fā)于成年人腎小管酸中毒患者，可表現(xiàn)為高血壓、低鉀血癥及尿鈣尿磷排泄增加、低血鈣、低血磷等鈣磷代謝異常，嚴重者可引起骨質(zhì)疏松、骨畸形、腎臟結(jié)石。該病可繼發(fā)于多種疾病[4-5]，本研究中發(fā)現(xiàn)1例腎小管酸中毒繼發(fā)于干燥綜合征。本病患者需終生服藥，服用枸櫞酸鉀可同時補鉀，碳酸氫鈉有加重低鉀血癥風險。 血碳酸氫根濃度升高的遺傳性腎小管疾病，包括Bartter綜合征及Gitelman 綜合征。Bartter綜合征是由腎臟髓袢升支粗段重吸收功能障礙導致的失鹽性腎小管病[6-7]。各年齡段均可發(fā)病，常于嬰兒及兒童期起病，50%在5歲以前發(fā)病。根據(jù)基因突變分為 5型:Ⅰ型致病基因為SCL12A1，位于15q15～21。Ⅱ型致病基因為 KCNJ1，位于11q24～25。經(jīng)典型Ⅲ型早期腎功能多正常，未治療病例可出現(xiàn)腎功能下降，偶見發(fā)展為終末期腎病。Ⅲ型致病基因為CLCNKB，位于1q36。伴感音性神經(jīng)耳聾型(Ⅳ型) 出生前發(fā)病，表型重，部分可進展至腎衰竭，耳聾在出生后1個月即可出現(xiàn)。Ⅳ型致病基因為BSND，位于1p31。Ⅴ型致病基因為CASR，位于3q13～21[8]。臨床主要表現(xiàn)為低血鉀、低血鈉、低血氯、代謝性堿中毒、尿鉀及尿氯排出增多，血漿腎素活性及醛固酮水平增高，無高血壓。Bartter綜合征血鎂常正常，患者尿Ca/Cr正?；蛟黾覽9-11]。Bartter綜合征有時出現(xiàn)甲狀旁腺激素水平上升[12]，Ⅱ型Bartter綜合征與Ⅳ型Bartter綜合征存在甲狀旁腺激素抵抗；Ⅴ型鈣敏感受體(CaSR)突變導致甲狀旁腺激素分泌減少和高鈣尿[13]。Gitelman綜合征又稱"家族性低鉀低鎂血癥"，與Bartter 綜合征是不同疾病，由腎臟遠曲小管重吸收氯化鈉功能障礙所致的失鹽性腎小管疾病[14-16]。多于6歲以后起病。與Bartter綜合征不同，Gitelman綜合征患者有低尿鈣和低血鎂[9, 17-18]，部分患者血鎂和尿鈣正常。Gitelman綜合征為常染色體隱性遺傳，突變基因為SLC12A3[19]。

綜上所述，遺傳性腎小管疾病大多為編碼腎小管通道蛋白、轉(zhuǎn)運體、受體等的基因突變所致，導致低分子蛋白尿、水電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡，臨床表現(xiàn)為乏力、嘔吐、生長 發(fā)育落后、佝僂病、高(低)血壓等[20-21]。當然，不同類型的遺傳性腎小管疾病具有各自不同的遺傳學和臨床特點，遺傳檢測可以幫助確診。對于懷疑遺傳性腎小管疾病患者應該詳細詢問家族史，仔細查體，完善實驗室檢查，包括血生化、尿電解質(zhì)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及腎小管功能試驗等來協(xié)助診斷。在深入理解遺傳性腎小管疾病致病機制的基礎上才能正確理解其臨床表現(xiàn)，并針對其致病機制給予恰當治療。