徐東蕊，趙欽徽，劉同祥

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；2.濰坊市人民醫(yī)院 急診部，山東 濰坊 261000)

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，心血管病危險(xiǎn)因素增加，心血管病病死率居高不下，慢性心力衰竭是多種心血管疾病的終末表現(xiàn)，有資料推算目前我國(guó)心血管病患病人數(shù)中心力衰竭人數(shù)有450萬(wàn)人，占城鄉(xiāng)居民死亡原因40%以上[1]。若以左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)來(lái)劃分，根據(jù)2016年歐洲心力衰竭指南[2]，心力衰竭被分為左心室射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)、左心室射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(HFmrEF)、左心室射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpEF)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)中的典型藥物，其主要通過(guò)兩種機(jī)制作用于心力衰竭患者改善其心功能：一是通過(guò)纈沙坦作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，抑制交感神經(jīng)激活引起的心肌正性變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)效應(yīng)及醛固酮生成導(dǎo)致的水鈉潴留；二是通過(guò)沙庫(kù)巴曲代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶(neprilysin，NEP)，減少利鈉肽(natriuretic peptides, NPs)降解，充分利鈉利尿，降低心臟前后負(fù)荷[3-4]。PARASAIL試驗(yàn)與PARADIGM-HF試驗(yàn)結(jié)果表明，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善HFrEF患者心功能方面發(fā)揮顯著作用，能明顯提高患者生存質(zhì)量，有效減少HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭再入院率[5-6]。HFmrEF處于HFrEF與HFpEF的過(guò)渡階段, 目前HFmrEF針對(duì)性研究少，具體治療方法及預(yù)后未有明確定論。本試驗(yàn)旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于HFmrEF患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2019年8月-2020年8月收治的98例HFmrEF患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(49例)與對(duì)照組(49例)，兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前一般資料比較

1.2選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2018版中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南[7]制定的慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②LVEF在40%～49%之間；③紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；④患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度腎功能損害[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)]；②重度肝功能損害(Child-Pugh C級(jí))；③血管性水腫或既往有血管性水腫病史；④高鉀血癥；⑤對(duì)依那普利或沙庫(kù)巴曲纈沙坦過(guò)敏；⑥血壓≤90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑦有惡性腫瘤或自身免疫?。虎嗳焉镏型砥诨颊?。

1.3治療方法 根據(jù)病情及嚴(yán)重程度，兩組酌情給予硝酸酯類(lèi)、β受體阻滯劑、洋地黃類(lèi)、利尿劑等常規(guī)藥物治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉50 mg，每天2次，根據(jù)病情及耐受情況，每2～4周劑量倍增，直至100 mg，每天2次的劑量維持，若患者之前應(yīng)用ACEI/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類(lèi)藥物，則在停用至少36小時(shí)之后應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉；對(duì)照組給予依那普利10 mg，每天2次。兩組均應(yīng)用6個(gè)月。

1.4觀察項(xiàng)目 記錄并比較兩組治療前及治療6個(gè)月后N末端前體B型利鈉肽(NT-proBNP)、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血肌酐(SCr)、總蛋白、總膽紅素、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)差異，以及治療前后LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、等相關(guān)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)差異，6個(gè)月后隨訪，比較觀察2組患者NYHA分級(jí)變化、心率(HR)、收縮壓(SBP)、6 min步行試驗(yàn)(6MWT)及治療后不良事件等。

2 結(jié) 果

2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組治療前NT-proBNP、sST-2、CRP、SCr、總蛋白、總膽紅素、TC、LDL-C差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后NT-proBNP、sST-2、CRP均較治療前降低，觀察組降低更顯著，治療后SCr均較治療前升高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2超聲心動(dòng)圖心功能指標(biāo)比較 兩組治療前LVEF、LVEDD、IVST、LVPWT、LAD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后LVEF均較治療前增加，且觀察組較對(duì)照組增加明顯(P<0.01)；兩組治療后LVEDD、IVST、LVPWT、LAD均較治療前降低，且觀察組降低更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

2.3NYHA分級(jí)變化 兩組治療前NYHA分級(jí)情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后NYHA分級(jí)情況較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組NYHA分級(jí)變化情況[例(%)]

2.4HR、SBP、6MWT比較 兩組治療前HR、SBP、6MWT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后6MWT較治療前增加，SBP、HR較治療前均降低(P<0.05)，6MWT治療后兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 兩組HR、SBP、6MWT比較

2.5不良反應(yīng) 兩組治療后均有不良事件發(fā)生，但觀察組明顯小于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良事件比較[例(%)]

3 討 論

心力衰竭是老年人入院最常見(jiàn)的心血管方面的原因。心力衰竭與心肌損傷、心臟重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等密切相關(guān)，這些因素是泵衰竭與心律失常的解剖學(xué)基礎(chǔ)[8]?！?016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷與治療指南》與《2018中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南》均推薦ARNI為Ⅰ類(lèi)抗心力衰竭藥物。本研究中分別從治療前后實(shí)驗(yàn)室血象指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、活動(dòng)耐量、不良事件等方面記錄并比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉與依那普利對(duì)HFmrEF患者心功能的影響。

在眾多心力衰竭監(jiān)測(cè)指標(biāo)中，BNP是臨床上常用于心力衰竭初判的利鈉肽指標(biāo), 可較好反映左心室容量與室壁張力。BNP在一定程度上類(lèi)似于“分子開(kāi)關(guān)”，高濃度的BNP可抑制NEP的活性，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能使BNP降解減少，另外也可增加其他血管活性激素，例如緩激肽、P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素等，這些血管活性物質(zhì)可能有助于沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭患者的治療[9]。而對(duì)于應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者而言，BNP并不是心力衰竭監(jiān)測(cè)合適的生物標(biāo)志物，因其可被NEP降解，而其活性段NT-proBNP不受NEP的影響, 若其增加，則與終點(diǎn)事件的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[10]。本研究中，觀察組較對(duì)照組NT-proBNP降低更明顯，說(shuō)明與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦更能明顯降低心力衰竭高風(fēng)險(xiǎn)。

sST-2是心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞在處于應(yīng)激狀態(tài)或受損傷時(shí)產(chǎn)生的, 可來(lái)源于大血管以及心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞[11]。sST-2能夠早期預(yù)測(cè)心肌纖維化、心室重構(gòu)，是心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。NT-proBNP與sST-2對(duì)心力衰竭的診斷與預(yù)后具有重要臨床價(jià)值，并且能在一定程度上反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，隨心功能分級(jí)的升高，sST-2有增高趨勢(shì)，且與LVEF呈負(fù)相關(guān)[13]。觀察組治療后NYHA分級(jí)及LVEF改善情況、sST-2下降程度較對(duì)照組更明顯，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低心力衰竭嚴(yán)重程度方面有明顯優(yōu)勢(shì)。在加拿大進(jìn)行的PARASAIL研究結(jié)果中亦顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能明顯增加HFrEF患者的活動(dòng)能力，改善其臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，在NYHA Ⅱ級(jí)患者中更為明顯[6]。

ANRI與ACEI均可能造成低血壓、腎功能一過(guò)性惡化等不良反應(yīng)事件的發(fā)生[14-15]。在本研究中治療后對(duì)照組中有患者出現(xiàn)腎功能損害現(xiàn)象，結(jié)合治療后對(duì)照組SCr明顯高于觀察組，在一定程度上說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)腎功能的影響要小于依那普利，安全性更高。Damman等[16]進(jìn)行的關(guān)于ARNI與ACEI對(duì)腎功能影響的Paradge-HF試驗(yàn)的亞組分析表明，無(wú)論慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者還是非CKD患者，ARNI均優(yōu)于ACEI。

結(jié)合觀察組LVEF、6MWT增加大于對(duì)照組，NT-proBNP、LVEDD、LAD、IVST、LVPWT降低較對(duì)照組明顯，在一定程度上說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利相比，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善心功能、增加活動(dòng)耐量方面作用更明顯。另外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利相比能明顯降低不良事件發(fā)生率，因此可認(rèn)為其預(yù)后更佳。PARADIGM-HF試驗(yàn)結(jié)果亦顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦能明顯降低HFrEF患者心血管死亡及住院風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。有研究表明，若心力衰竭病史較長(zhǎng)，則可能導(dǎo)致應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的療效欠佳，因此推薦盡早應(yīng)用[19]，但用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)癥狀性低血壓的發(fā)生。

本試驗(yàn)中也存在一定的局限性，例如入選病例數(shù)少，隨訪時(shí)間相對(duì)較短以及未對(duì)各年齡段患者進(jìn)行分層研究，偏倚對(duì)研究數(shù)據(jù)造成的影響不能被排除。如果建立更長(zhǎng)隨訪周期，對(duì)更大樣本量的病例進(jìn)行多中心研究，想必研究結(jié)論會(huì)更精確，這方面以后還需要更加深入的研究。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有良好的安全性，能明顯改善HFmrEF患者的心功能，降低不良事件發(fā)生率，建議HFmrEF患者及早應(yīng)用。