Eamran Hossain, 田 亞，陳 源，張少丹，張會(huì)豐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 兒科, 河北 石家莊 050000)

腸病伴免疫失調(diào)綜合征(immune dysregulation，polyendocinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX)，即X性連鎖多內(nèi)分泌腺病、腸病伴免疫失調(diào)綜合征，是一類由人類FOXP3基因突變導(dǎo)致的罕見的免疫系統(tǒng)遺傳疾病。患兒常早期出現(xiàn)頑固性腹瀉、皮疹及多內(nèi)分泌腺病，治療效果欠佳，預(yù)后較差。常用的診斷方法主要為基因檢測，臨床上治療以對(duì)癥為主，基因治療或造血干細(xì)胞移植等免疫重建技術(shù)可根治此病。該疾病常有嚴(yán)重并發(fā)癥，本文通過分析我院收治的1例IPEX綜合征并發(fā)腸源性膿毒癥患兒的臨床診療經(jīng)過，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提高臨床醫(yī)生對(duì)免疫缺陷病及腸源性膿毒癥的認(rèn)識(shí)，減少誤診、漏診。

1 臨床資料

患兒，男，50余天，體質(zhì)量4.5 kg，主因腹瀉1月余，血便伴皮疹20余天，腹瀉加重伴發(fā)熱3天于2018-10-12入院，現(xiàn)病史：患兒1月余前(自出生后)即存在腹瀉，約7～10次/d，稀水樣便，量多，母乳及奶粉混合喂養(yǎng)(奶粉為主)，納奶可，偶有溢奶，入院前20天出現(xiàn)便血，且周身出現(xiàn)紅色點(diǎn)狀皮疹，突出皮膚表面，于院外考慮牛奶蛋白過敏，給予深度水解奶粉喂養(yǎng)，便血好轉(zhuǎn)，仍腹瀉，出現(xiàn)納差、吐奶，入院前3天腹瀉明顯加重，次數(shù)極多，量大，喂奶后明顯，伴發(fā)熱，偶咳，給予抗感染補(bǔ)液止瀉及調(diào)節(jié)腸道菌群治療，效果欠佳入我院。

既往史：宮內(nèi)未見明顯異常，無輸血史及過敏史，家族中無類似疾病史。

入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏164次/min，呼吸36次/min，血壓59/31 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意識(shí)清楚，精神萎靡，重度脫水貌，前囟、眼窩明顯凹陷，張力不高，皮膚彈性差，黏膜干燥，哭時(shí)無淚，尿量極少，周身皮膚可見紅色點(diǎn)狀皮疹，高出皮面，壓之不褪色，咽稍充血，扁桃體未發(fā)育，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無膨隆，肝脾未觸及腫大，叩鼓音，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音活躍5～7次/min，雙下肢無浮腫，脊柱正常生理彎曲存在，無畸形，無杵狀指(趾), 神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

結(jié)合患兒現(xiàn)病史、臨床癥狀, 入院查體及輔助檢查，初步診斷：①小兒腹瀉??；②重度脫水；③低血容量性休克；④膿毒癥；⑤低鈉血癥；⑥先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥？⑦濕疹等，予以生理鹽水?dāng)U容，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染，磷酸肌酸營養(yǎng)心肌，補(bǔ)液、糾正低鈉血癥并限制鉀離子攝入，口服益生菌及蒙脫石散、濕疹膏涂抹全身等對(duì)癥治療，同時(shí)補(bǔ)充鈣、鋅等微量元素，查血皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素均無異常，血培養(yǎng)陰性，血厭氧菌培養(yǎng)及艱難梭菌監(jiān)測均為陰性，血真菌D-葡聚糖監(jiān)測陰性；多次便常規(guī)潛血陽性，連續(xù)3次便培養(yǎng)均為耐碳青霉烯類腸桿菌科肺炎克雷伯菌，多重耐藥，僅對(duì)比阿培南中度敏感，對(duì)慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素及左氧氟沙星敏感。患兒住院期間持續(xù)水樣便，間斷發(fā)熱，予以氨基酸奶粉喂養(yǎng)，大便仍無改善，感染指標(biāo)持續(xù)升高，考慮存在腸源性膿毒癥，考慮氨基糖苷類藥物的不良反應(yīng)，更換抗生素為比阿培南，效果欠佳，家屬知情同意后換用硫酸慶大霉素顆?？诜委?，同時(shí)中醫(yī)科會(huì)診給予口服中藥及針灸治療，患兒體溫逐漸好轉(zhuǎn)，降鈣素原(PCT)降至正常，腹瀉無變化，停用靜脈抗生素2天后患兒出現(xiàn)腹脹、嘔吐等不完全腸梗阻表現(xiàn)，同時(shí)出現(xiàn)前胸部多發(fā)出血點(diǎn)、反應(yīng)差，監(jiān)測凝血常規(guī)凝血酶原時(shí)間(PT)42.5 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 3.68，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)126/6 s，凝血酶原活動(dòng)度(PA)18%，纖維蛋白原(FIB)0.76 g/L，D-二聚體0.32 μg/ml，考慮患兒出現(xiàn)腸源性膿毒癥合并凝血功能障礙，血生化示白蛋白降至17 g/L，予以美羅培南+去甲萬古霉素，同時(shí)給維生素K1、血凝酶止血，血漿、白蛋白、丙種球蛋白、凝血酶原復(fù)合物、人纖維蛋白原、濃縮紅細(xì)胞等綜合治療，患兒凝血功能逐漸改善，但血清白蛋白仍較低，多次輸注人血白蛋白均升高不理想，波動(dòng)于20 g/L左右。結(jié)合患兒持續(xù)慢性腹瀉，全身嚴(yán)重濕疹，經(jīng)一系列對(duì)癥治療效果差，考慮遺傳代謝性疾病-IPEX綜合征可能性大，經(jīng)與家屬商議，取得患兒父母同意后抽取患兒及其父母靜脈血各2 ml，送檢全套外顯子基因檢測, 通過對(duì)疾病相關(guān)基因的測序分析，發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的致病性變異：FOXP3基因，為半合子變異(表1，圖1)。患兒體溫及彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)控制后自動(dòng)出院。

圖1 基因測序

出院診斷：①小兒腹瀉?。篒PEX綜合征？炎癥性腸病？②蛋白丟失性腸病？③重度脫水；④低血容量性休克；⑤腸源性膿毒癥；⑥D(zhuǎn)IC；⑦不完全性腸梗阻；⑧電解質(zhì)紊亂；⑨中度貧血；⑩濕疹。電話回訪得知患兒于出院后2天死亡?；蚪Y(jié)果回報(bào)證實(shí)為IPEX綜合征，為自發(fā)突變。修正患兒診斷為：①IPEX綜合征；②腸源性膿毒癥；③DIC；④低血容量性休克；⑤重度脫水；⑥不完全性腸梗阻；⑦電解質(zhì)紊亂；⑧中度貧血；⑨濕疹。

2 討 論

2.1免疫缺陷病 IPEX是由于FOXP3基因突變所導(dǎo)致的，為一種十分罕見的免疫系統(tǒng)遺傳疾病。IPEX在2009年最新版原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PID)分類中，被歸類為免疫調(diào)節(jié)失衡性PID[1]。PID 是由于不同原因所致的免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呋钚砸蜃影l(fā)育障礙，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)多種病原體易感性顯著增高或免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，從而引起的一類疾病[2]。根據(jù)國際免疫學(xué)聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，PID包含300余種先天性免疫缺陷性疾病[3]。其中，X連鎖多內(nèi)分泌腺病。

IPEX綜合征是一種X連鎖隱性遺傳病，常致患兒早期死亡，主要為嬰幼兒死亡。IPEX的主要臨床表現(xiàn)為頑固性腹瀉、皮疹及多內(nèi)分泌腺病，其中皮疹以濕疹最常見，內(nèi)分泌病以Ⅰ型糖尿病多見，可同時(shí)伴有自身免疫現(xiàn)象。輔助檢查表現(xiàn)為：血常規(guī)常可表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞增高，流式細(xì)胞儀檢測CD4+、CD25+及FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)在診斷此病中具有重要意義。診斷IPEX綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)為FOXP3基因測序[4]。本次檢查結(jié)果為FOXP3基因的自發(fā)突變，為c.1150G>A(p.A384T)突變，即編碼區(qū)第1150號(hào)核苷酸鳥嘌呤變異為腺嘌呤，導(dǎo)致第384號(hào)氨基酸由丙氨酸變異為蘇氨酸，屬于錯(cuò)意突變。

目前，IPEX綜合征缺乏有效的治療方法，未經(jīng)正規(guī)治療的患兒往往預(yù)后極差?，F(xiàn)在主要的治療措施包括對(duì)癥治療，支持治療及替代治療。對(duì)癥治療包括利用凝血酶原復(fù)合物改善凝血功能等，支持治療包括全胃腸外營養(yǎng)改善患兒營養(yǎng)狀態(tài)，替代治療包括血漿、人血白蛋白糾正低蛋白血癥等。免疫抑制劑及造血干細(xì)胞移植治療的應(yīng)用可延長患兒的生存時(shí)間。其中，造血干細(xì)胞移植在嬰幼兒及出現(xiàn)內(nèi)分泌疾病之前進(jìn)行可能會(huì)有較好的結(jié)果[5]。

2.2膿毒癥 膿毒癥(sepsis)是指感染(可疑或證實(shí))引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征[6]，可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征，危及生命。在重癥監(jiān)護(hù)室中，是引起兒童死亡的主要原因，給患兒家庭帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)等方面的負(fù)擔(dān)[7]。目前，尚缺乏我國有關(guān)兒童膿毒癥完整的流行病學(xué)資料，但一項(xiàng)多中心研究表明，膿毒癥是造成我國危重病患兒死亡的首要原因，死亡率?？筛哌_(dá)30%～40%[8]。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，現(xiàn)未完全闡明，膿毒癥被公認(rèn)的最重要的發(fā)病機(jī)制為促炎/抗炎因子的失衡。當(dāng)患兒發(fā)生膿毒癥，即病原體進(jìn)入機(jī)體后，首先被免疫系統(tǒng)所識(shí)別，激活相應(yīng)受體，并將其擴(kuò)大、下傳至細(xì)胞核，作為靶基因會(huì)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)瀑布樣釋放，呈“瀑布效應(yīng)”的炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成組織、器官功能障礙，其中，主要的促炎因子包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等?！捌俨紭印毖装Y介質(zhì)的釋放與病原體的數(shù)量、毒力及機(jī)體免疫反應(yīng)強(qiáng)弱有關(guān)[9]。當(dāng)初始爆發(fā)性炎癥反應(yīng)發(fā)生后，機(jī)體將逐漸釋放抗炎因子，引發(fā)抗炎反應(yīng)以對(duì)抗原有的炎癥反應(yīng)。其中，主要的抗炎因子包括白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子等。上述炎癥反應(yīng)常為代償性的，繼而機(jī)體會(huì)產(chǎn)生慢性炎性反應(yīng)，一旦進(jìn)入較長時(shí)間免疫抑制狀態(tài)，會(huì)進(jìn)一步加重病情，甚至發(fā)生多器官功能障礙。

膿毒癥在各年齡階段的患兒均可發(fā)病，據(jù)報(bào)道顯示，年齡越小的患兒，機(jī)體免疫力越低，越容易造成感染的加重，導(dǎo)致多個(gè)器官受累，甚至危及生命[10]。膿毒癥的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括全身癥狀和局部癥狀，幾乎所有患兒均有發(fā)熱，包括高熱及低熱。局部癥狀可累及全身各器官臟器，如累及消化系統(tǒng)，可出現(xiàn)嘔吐、腹脹、消化道出血、腹瀉、便血等癥狀；累及皮膚系統(tǒng)可出現(xiàn)皮膚出血點(diǎn)或瘀斑；累及四肢關(guān)節(jié)系統(tǒng)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)處的疼痛、腫脹、活動(dòng)受限及肝脾腫大等。嚴(yán)重者可同時(shí)累及多器官，導(dǎo)致多臟器功能不全綜合征(MODS)。其中，呼吸系統(tǒng)為最常見的原發(fā)感染灶及器官功能障礙。

在臨床檢查中，PCT、CRP、炎癥因子、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均有利于膿毒癥的早期診斷。但在臨床中，我們不可能依靠單一指標(biāo)來診斷膿毒癥，需要結(jié)合患者癥狀、體征，對(duì)這些指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測、多指標(biāo)聯(lián)合起來早期診斷膿毒癥，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。目前，抗生素的使用是治療膿毒癥的主要方法。臨床中，對(duì)可疑膿毒癥患兒，應(yīng)該盡早抽取靜脈血行病原菌檢測，同時(shí)盡快給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。待得到病原學(xué)檢測后，藥敏指導(dǎo)下合理選擇敏感抗生素。細(xì)菌包括革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌，革蘭陰性桿菌較常見，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，耐甲氧亞林金黃色葡萄球菌(MRSA)在兒童膿毒癥中的檢出率可達(dá)32.1%[11]。革蘭陰性桿菌常優(yōu)選選擇頭孢類抗生素。

2.3腸源性膿毒癥 胃腸道內(nèi)存在大量的微生物，大約有1000多種不同的微生物群，40萬億個(gè)細(xì)菌細(xì)胞，包含200多萬個(gè)維生素基因[12]。作為人體最大的免疫器官，胃腸道黏膜不僅具有消化、吸收食物的作用，同時(shí)還可阻止其內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素移位，防止對(duì)機(jī)體屏障功能的損害。在正常情況下，胃腸道內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素對(duì)人體健康無害，但在病理情況下，如嚴(yán)重感染、外傷、缺血缺氧等應(yīng)激情況下，機(jī)體處于高代謝，使組織缺氧量增加，機(jī)體血液優(yōu)先供血給心臟、肺臟、腦等重要臟器，使腸道黏膜處于缺血缺氧狀態(tài)，同時(shí)會(huì)發(fā)生缺血-再灌注損傷，產(chǎn)生大量的氧自由基，影響細(xì)胞間緊密連接的分布。同時(shí)，腸道微生態(tài)環(huán)境的破壞、腸道動(dòng)力改變、腸壁營養(yǎng)物質(zhì)不足，均可導(dǎo)致腸道屏障功能受損，通透性增加，病原微生物及內(nèi)毒素移位進(jìn)入血液及淋巴液，引起腸源性膿毒癥[13-14]。

近年來，由于臨床工作中廣譜抗生素的不規(guī)則使用，特別是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和三代頭孢菌素的廣泛大量應(yīng)用，導(dǎo)致耐藥菌感染的形勢嚴(yán)峻[15]。該病例中患兒連續(xù)3次便培養(yǎng)示耐碳青霉烯類腸桿菌科肺炎克雷伯菌，是常見的革蘭陰性桿菌。肺炎克雷伯菌是定植于人體的呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)及腸道的正常菌群，當(dāng)其與宿主處于生態(tài)平衡時(shí)，并不會(huì)引起機(jī)體的感染，但是，在特定條件下，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)，菌群寄居部位發(fā)生改變，可造成生態(tài)失衡狀態(tài)，從而引起感染，同時(shí)也是引起院內(nèi)感染的主要病原菌之一[16]，常常引起肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染及其他感染。肺炎克雷伯菌由菌毛、莢膜、脂多糖、嗜鐵素及孔蛋白等構(gòu)成，其毒力因子在致病過程中起到了重要作用。該患兒便培養(yǎng)示克雷伯菌，對(duì)慶大霉素敏感，慶大霉素屬于氨基糖苷類抗生素，在使用過程中需要注意不良反應(yīng)。肺炎克雷伯菌對(duì)氨基糖苷類抗生素的耐藥性涉及對(duì)藥物的各種修飾，如乙?；?、腺苷化或磷酸化，與質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因aac, ant和aph基因有關(guān)[17]。

本病例治療過程中，患兒綜合表現(xiàn)出腸源性膿毒癥，耐藥菌感染，并經(jīng)基因檢測回報(bào)提示為基因突變，并最終確診為PID-IPEX綜合征。IPEX綜合征并發(fā)腸源性膿毒癥短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致患兒多種病原體易感性顯著增高以及免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，并最終導(dǎo)致患兒死亡。

本病例中，患兒以反復(fù)長時(shí)間腹瀉，便血，皮疹伴發(fā)熱為主要癥狀就診，血常規(guī)示白細(xì)胞增高，以中性粒細(xì)胞增高為主，多次便常規(guī)潛血陽性，除外艱難梭菌感染，連續(xù)3次便培養(yǎng)為多重耐藥的耐碳青霉烯類腸桿菌科肺炎克雷伯菌，僅對(duì)比阿培南中度敏感，對(duì)慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素及左氧氟沙星敏感，因此給予比阿培南抗感染，控制欠佳，建議考慮氨基糖苷類藥物，家屬知情同意后調(diào)整抗生素為硫酸慶大霉素顆粒口服，體溫逐漸好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)血清PCT等降至正常，但腹瀉無明顯變化，期間停用靜脈抗生素2天后患兒出現(xiàn)腹脹、嘔吐等不完全腸梗阻表現(xiàn)，同時(shí)出現(xiàn)前胸部多發(fā)出血點(diǎn)、反應(yīng)差，監(jiān)測凝血常規(guī)PT 42.5 s，INR 3.68，APTT 126/6 s，PA 18%，F(xiàn)IB 0.76 g/L，D-二聚體0.32 μg/ml，考慮患兒出現(xiàn)腸源性膿毒癥合并凝血功能障礙，血生化示白蛋白降至17 g/L，予以美羅培南+去甲萬古霉素，同時(shí)給維生素K1、血凝酶止血，血漿、白蛋白、丙種球蛋白、凝血酶原復(fù)合物、人纖維蛋白原、濃縮紅細(xì)胞等綜合治療，患兒凝血功能逐漸改善，但血白蛋白波動(dòng)于20 g/L左右，給予白蛋白輸注均升高不理想。結(jié)合患兒持續(xù)慢性腹瀉，全身嚴(yán)重濕疹，經(jīng)一系列對(duì)癥治療效果差，考慮IPEX綜合征可能性大，向家屬交代基因檢測的必要性，家屬知情同意后決定自動(dòng)出院，院外隨訪出院2天后死亡。

此病例提示臨床醫(yī)生，PID雖少見，但遇到具有不明原因的，早期表現(xiàn)為頑固性腹瀉、多發(fā)內(nèi)分泌病、自身免疫現(xiàn)象及生長發(fā)育落后表型的患兒，尤其是自出生后有上述臨床表現(xiàn)的患兒，應(yīng)懷疑到PID的可能，盡早行基因檢測明確診斷。