王詩(shī)夢(mèng)，馬英驥，吳 穎，劉曉丹， 王 偉

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院 a.血液內(nèi)科; b.腫瘤科，山東 青島 266000)

中國(guó)是乙型肝炎病毒(hepatitis-B virus，HBV)的高發(fā)地區(qū)，我國(guó)約有1.2億以上人口呈慢性病毒感染或急性發(fā)病狀態(tài)，盡管疫苗接種已普遍實(shí)施，但由于人口基數(shù)大等因素，新發(fā)感染仍持續(xù)發(fā)生[1]。乙型肝炎不僅會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷、肝硬化，甚至?xí)M(jìn)展為肝癌[2]。在臨床上感染HBV的腫瘤患者并不少見(jiàn)，但最近有研究發(fā)現(xiàn)[3]，結(jié)腸癌患者合并HBV感染后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低。腫瘤肝轉(zhuǎn)移后進(jìn)展快、病死率高，預(yù)后往往不佳，探討HBV感染對(duì)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的影響很有必要。目前尚無(wú)HBV感染對(duì)腫瘤肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)分析的研究，因此，我們進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析，匯集現(xiàn)有的研究來(lái)評(píng)估HBV感染對(duì)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的影響。

1 資料與方法

1.1檢索方法 在PubMed，CNKI和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)中檢索從建庫(kù)至2020年3月1日期間發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，檢索策略包括醫(yī)學(xué)主題詞、自由詞和關(guān)鍵詞檢索，包括“HBV”、“腫瘤”、“肝”、“轉(zhuǎn)移”，除此之外，還包含了相關(guān)論文中的參考文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①評(píng)估HBV感染對(duì)腫瘤肝轉(zhuǎn)移影響的研究，研究對(duì)象為腫瘤(排除肝癌)合并HBV感染患者，文獻(xiàn)中包含肝轉(zhuǎn)移的信息。②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究以及病例對(duì)照試驗(yàn)均可；③研究需給出相應(yīng)的比值比(odds ratio,OR)、相對(duì)危險(xiǎn)度值(relative Risk,RR)以及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)，或者提供具體分組及樣本信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究?jī)?nèi)容與本研究不符的文獻(xiàn)；②不能查閱原文或無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，重復(fù)檢索文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述和會(huì)議摘要等。

1.2研究選擇 首先排除重復(fù)引用，將檢索結(jié)果導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件(Endnote X9)，兩位作者獨(dú)立篩選文章的標(biāo)題、摘要，識(shí)別可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文章。對(duì)于認(rèn)為可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文章，獲得其文章全文，確定各項(xiàng)研究是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。過(guò)程中如遇異議則通過(guò)討論或第三方仲裁。再次確認(rèn)已納入的文章，提取每項(xiàng)研究中的臨床數(shù)據(jù)，并摘錄各研究的作者、研究地點(diǎn)、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、樣本量、OR/RR值以及95%CI，或通過(guò)各研究中具體分組信息計(jì)算出結(jié)果的OR值和95%CI，必要時(shí)聯(lián)系原文作者獲取原始數(shù)據(jù)。若通過(guò)以上方式均無(wú)法獲取數(shù)據(jù)，則排除該項(xiàng)研究。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用隨機(jī)試驗(yàn)的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(Cochrane risk of bias Tool)和非隨機(jī)試驗(yàn)的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對(duì)偏倚評(píng)估的質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。由2位作者獨(dú)立進(jìn)行，對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)以及偏倚評(píng)估。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。由于研究設(shè)計(jì)與研究對(duì)象之間的異質(zhì)性，根據(jù)資料異質(zhì)性進(jìn)行Q檢驗(yàn)計(jì)算I2，用I2表示異質(zhì)性大小，當(dāng)I2>50% 時(shí)，認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；當(dāng)I2<50% 時(shí)，認(rèn)為各研究間無(wú)異質(zhì)性。然后根據(jù)異質(zhì)性的大小，采用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析并繪制森林圖，發(fā)表偏倚則采用漏斗圖進(jìn)行分析。此外，若meta分析后異質(zhì)性較大，需進(jìn)行亞組分析判斷異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)特征 本研究通過(guò)檢索PubMed、CNKI和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索出925篇文章，通過(guò)閱讀相關(guān)文獻(xiàn)交叉引用7篇文章，其中35篇重復(fù)文章被刪除，經(jīng)過(guò)標(biāo)題、摘要的篩選，排除其中865篇文章，剩余67篇文章獲取全文，經(jīng)閱讀全文后，最終22篇文章符合納入標(biāo)準(zhǔn)[4-25](圖1)。該22篇文章均為觀察性研究，研究對(duì)象共計(jì)16 090例，其中HBV感染組2 068例，對(duì)照組14 022例。22篇文章分別研究了結(jié)腸癌[4, 6-8, 10-12, 16-19, 21-23, 25]、乳腺癌[14]、胃癌[24]、胰腺癌[9, 20]、非小細(xì)胞肺癌[13]、鼻咽癌[5, 15]的患者感染HBV后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究發(fā)表于1999-2019年(表1)。

圖1 納入研究的流程圖

表1 納入研究的特點(diǎn)

2.2HBV感染對(duì)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的影響 該結(jié)果共納入22篇文獻(xiàn)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果表明合并HBV感染的癌癥患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的比率明顯低于HBV未感染者(OR=0.51, 95%CI0.36～0.72，P<0.01)，見(jiàn)圖2。

圖2 肝轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

據(jù)Q檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=81%，提示存在較大異質(zhì)性。因此，我們根據(jù)癌癥種類的不同，進(jìn)行亞組分析，進(jìn)一步對(duì)該結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，分析異質(zhì)性來(lái)源。除此之外，評(píng)估納入的22篇文獻(xiàn)中的發(fā)表偏倚并采用漏斗圖表示，結(jié)果顯示散點(diǎn)較為對(duì)稱分布于無(wú)效線兩側(cè)，表明無(wú)明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3。

圖3 肝轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖

2.2.1HBV感染對(duì)結(jié)腸癌患者肝轉(zhuǎn)移的影響 該結(jié)果共納入15項(xiàng)文獻(xiàn)[4, 6-8, 10-12, 16-19, 21-23, 25]，研究表明相較于未感染HBV的患者來(lái)說(shuō)，合并HBV感染的結(jié)腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低(OR=0.40，95%CI0.26～0.61，P<0.01)。Q檢驗(yàn)表明，該結(jié)果異質(zhì)性仍較大，經(jīng)敏感性分析可得，排除此篇(Huo，2018)[4]文獻(xiàn)后I2值降為0，可認(rèn)為該結(jié)果的異質(zhì)性均來(lái)源于此。Huo的研究對(duì)4 033例新診斷的結(jié)腸癌患者進(jìn)行了為期6年的觀察，與先前大多數(shù)關(guān)于結(jié)腸癌的研究相反認(rèn)為合并HBV感染顯著增加了結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)(15.57% vs 8.60%,P<0.01)，該研究證據(jù)質(zhì)量較為可靠，見(jiàn)圖4。

2.2.2HBV感染對(duì)鼻咽癌患者肝轉(zhuǎn)移的影響 該結(jié)果共納入2項(xiàng)文獻(xiàn)[5, 15]，研究表明相較于未感染HBV的患者來(lái)說(shuō)，合并HBV感染的鼻咽癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高(OR=2.57，95%CI1.45～4.56，P<0.05)，且不存在明顯異質(zhì)性(I2=O)，見(jiàn)圖4。

2.2.3HBV感染對(duì)胰腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的影響 該結(jié)果共納入2項(xiàng)文獻(xiàn)[9, 20]，就當(dāng)前研究證據(jù)表明，尚不能認(rèn)為HBV感染對(duì)胰腺癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移有明顯影響(OR=0.97，95%CI0.69～1.36，P>0.05)，不存在明顯異質(zhì)(I2=O)，見(jiàn)圖4。

圖4 肝轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的亞組分析森林圖

2.2.4HBV感染對(duì)乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的影響 古燦基等[14]對(duì)742 例乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg 陽(yáng)性組的肝轉(zhuǎn)移率為4.2%(4/95) ；HBsAg 陰性組肝轉(zhuǎn)移率為11.1%(72/647) ；HBV感染的乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低(χ2=4.312,P=0.038) ，見(jiàn)圖4。

2.2.5HBV感染對(duì)胃癌患者肝轉(zhuǎn)移的影響 向仲素[24]對(duì)390 例胃癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg 陽(yáng)性組的肝轉(zhuǎn)移率為8.2%(7/78), 而HBsAg 陰性組肝轉(zhuǎn)移率為25%(78/312), HBV感染的胃癌患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低(P<0.05) ，見(jiàn)圖4。

2.2.6HBV感染對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者肝轉(zhuǎn)移的影響 高飛等[13]對(duì)480例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg 陽(yáng)性組的肝轉(zhuǎn)移率為13.2%(9/68), 而HBsAg 陰性組肝轉(zhuǎn)移率為21.6%(89/412), HBV感染的肺癌患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低(P<0.05)，見(jiàn)圖4。

3 討 論

肝臟是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的主要器官，擁有豐富的血供和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此成為各種惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。HBV感染是導(dǎo)致常見(jiàn)肝臟疾病的原因之一，大部分患者由于未能積極治療使用抗病毒藥物，最終演變?yōu)楦伟┑母怕蕵O高。然而，近期有研究表明[26]，慢性乙型肝炎通過(guò)激活肝臟內(nèi)部的炎癥反應(yīng)而引起肝臟微環(huán)境的改變，這種肝臟微環(huán)境的炎癥性改變能夠抑制轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞在肝臟的定植。因此，推測(cè)腫瘤的肝轉(zhuǎn)移與乙型肝炎密切相關(guān)。

我們對(duì)22項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析后顯示，合并HBV感染的腫瘤患者肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(OR=0.51, 95%CI0.36～0.72，P<0.01)。納入的15項(xiàng)關(guān)于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究中，14項(xiàng)研究報(bào)道了合并HBV感染的結(jié)腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低，僅1篇研究與先前多數(shù)研究結(jié)論不一致, 認(rèn)為合并HBV感染顯著增加了結(jié)腸癌患者肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)(15.57% vs 8.60%,P<0.01)。Huo等[4]研究認(rèn)為當(dāng)HBV載量很高處于復(fù)制狀態(tài)時(shí)通常會(huì)增加結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)HBV進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致肝硬化狀態(tài)會(huì)降低肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。納入的關(guān)于乳腺癌[14]、胃癌[24]、非小細(xì)胞肺癌[13]的研究均顯示，合并HBV感染可以減低肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。2項(xiàng)[9, 20]關(guān)于HBV感染對(duì)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移影響的研究經(jīng)meta分析后結(jié)果顯示，未見(jiàn)HBV感染會(huì)影響胰腺癌肝轉(zhuǎn)移(OR=0.97，95%CI0.69～1.36，P>0.05)。2項(xiàng)[5, 15]研究發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌患者中，感染HBV后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)比未感染HBV患者的風(fēng)險(xiǎn)高(OR=2.57，95%CI1.45～4.56，P<0.05)，建議對(duì)此類患者應(yīng)早期進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)和預(yù)防性抗病毒治療減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。HBV降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能是由于病毒在肝內(nèi)通過(guò)：(1)改變血管結(jié)構(gòu)；(2)促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌；(3)激活庫(kù)普弗(Kupffer)細(xì)胞；(4)促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的生成，從而使肝內(nèi)的微環(huán)境發(fā)生改變，增強(qiáng)肝臟的免疫反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞在肝臟的黏附[26]。但也有研究認(rèn)為[27]，肝硬化、脂肪肝的腫瘤患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也較低，到底是HBV導(dǎo)致的肝臟免疫狀態(tài)改變抑制了腫瘤轉(zhuǎn)移，還是肝臟纖維化后產(chǎn)生屏障抵御了腫瘤細(xì)胞有待進(jìn)一步研究。

本meta分析仍然存在著一定的不足。第一，本研究納入的文獻(xiàn)研究人群基本是黃種人，一定程度上影響了結(jié)果的代表性，人種差異是否影響肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步研究；第二，本研究納入的文獻(xiàn)類型是回顧性研究且關(guān)于各癌腫文獻(xiàn)數(shù)目較少，仍需進(jìn)行臨床大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。

綜上所述，HBV在肝內(nèi)引發(fā)的一系列炎癥反應(yīng)降低了腫瘤肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，在未來(lái)有可能成為改善腫瘤肝轉(zhuǎn)移的一個(gè)潛在靶點(diǎn)；但在合并HBV感染的鼻咽癌患者中應(yīng)警惕肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，做好早期篩查工作。至于合并HBV感染能否改善腫瘤患者的預(yù)后在以后的研究中有待進(jìn)一步論證。