王玖恒，徐成軍，王曉宏，張小冰，劉青松，王云中，何文星，徐燦麗，鄭 洋，趙鐵建,3*

1.承德市寬城滿族自治縣醫(yī)院消化內(nèi)科(河北 承德 067600)

2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)賽恩斯新醫(yī)藥學(xué)院(廣西 南寧 530222)

3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室(廣西 南寧 530021)

丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒科的一種陽性、包膜和單鏈RNA病毒[1]，被稱為全世界最危險的病原體[2]。據(jù)統(tǒng)計全球已有近3%的人口感染[3]。HCV主要靶向是肝臟，特別是肝細胞[4]。大部分急性丙型肝炎患者若未經(jīng)及時治療就會發(fā)展成慢性HCV感染，最終可能演變?yōu)橹咀冃?、肝硬化、肝細胞癌或肝衰竭[5-6]。HCV的傳播途徑有血液傳播[7]，性傳播和母嬰垂直傳播(不常見)[8]。近年來，許多學(xué)者研究干擾素(IFN)與HCV的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IFN能夠抗HCV。IFN是天然細胞因子，能夠抵抗病毒感染。IFN反應(yīng)是拮抗病毒感染的重要天然免疫機制。IFN是宿主編碼分泌的天然細胞蛋白，可激活I(lǐng)FN的刺激因子(ISG)，起抗病毒作用[4]。IFN還能抑制細胞生長，控制細胞凋亡和促進免疫反應(yīng)[9]。但是IFN治療費用昂貴，且技術(shù)尚未完全成熟，在IFN抗HCV過程中仍存在許多不良反應(yīng)。本文對IFN抗HCV的不良反應(yīng)進行綜述。

1 IFN研究概況

IFN屬于細胞因子。根據(jù)抑制病毒復(fù)制的能力強弱，IFN分為I(IFN-α)和II(IFN-γ)兩組。最近研究發(fā)現(xiàn)了第三種干擾素(IFN III)，即IFN-λ。IFN能夠抗病毒、抗增殖、抗腫瘤、調(diào)控細胞凋亡和促進免疫調(diào)節(jié)[10]。IFN在慢性丙型肝炎(CHC)治療中，可以清除病毒，改善生化和組織[11]。其中IFN-α是治療CHC的首選藥物[12],屬于天然的細胞蛋白，能夠激活非病毒特異性抗病毒部分的基因，誘導(dǎo)靶細胞的抗病毒狀態(tài)。IFN-α也能刺激I類主要組織相容性復(fù)合物抗原的表達，從而導(dǎo)致細胞因子分泌和免疫細胞的增長，效應(yīng)細胞(如巨噬細胞、自然殺傷T細胞和細胞毒性T細胞)被激活。IFN-α還能刺激1型輔助性T細胞(Th1)的產(chǎn)生，并使2型輔助性T細胞(Th2)的產(chǎn)生減少。研究發(fā)現(xiàn)[13]，早期Th1免疫應(yīng)答能夠清除病毒，相反Th2應(yīng)答則導(dǎo)致HCV慢性感染的可能性升高?？梢姡琁FN-α讓被感染的肝細胞快速清除。研究發(fā)現(xiàn)[14]IFN-α的近期療效(ETR：治療結(jié)束時的療效)和遠期療效(SR12：停藥后12個月的療效)有差別。在臨床上治療HCV常用的方法為單用IFN-α、IFN-α聯(lián)合利巴韋林(RBV)[10]、聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)和RBV加西咪匹韋三聯(lián)療法[15]、特拉匹韋，聚乙二醇化干擾素α(PEG-IFN-α)和RBV三聯(lián)療法[16]、RBV與聚乙二醇化IFN -α2a(PEG-IFN-α2a)聯(lián)合使用[17]等。據(jù)報道，取得最佳療效的方法是：患者接受了至少占總劑量80%的IFN-α和至少80%的病毒唑，同時治療時間不低于計劃時間的80%。符合80/80/80規(guī)則的基因1型患者有63%的機會取得持續(xù)病毒應(yīng)答率(SVR)[18]。研究表明[10]在診斷出感染HCV后的24周內(nèi)用IFN-α可有效阻斷HCV發(fā)展。在CHC中，聚乙二醇化的重組人INF-α2a和RBV或者聚乙二醇化的重組IFN-α2b和RBV聯(lián)合使用有很高的抗病毒療效。用IFN或者IFN與其他藥物聯(lián)合治療丙型肝炎藥物費用高[13]，并且在IFN抗HCV過程中，出現(xiàn)了許多不良反應(yīng)。據(jù)統(tǒng)計，約90%的患者中至少有一種不良反應(yīng)[10]。

2 INF抗HCV的不良反應(yīng)

2.1流感樣癥狀接受IFN治療患者的最常見主訴是流感樣癥狀[17]。流感樣癥狀是IFN治療丙型肝炎的最突出早期副作用，出現(xiàn)在治療開始的前幾天，但對IFN治療影響不大[19]。其包括全身不適、乏力、發(fā)燒、肌肉疼痛和僵硬、不同程度的關(guān)節(jié)痛和頭痛[12]，癥狀隨著治療時間的延長而減輕[10]。據(jù)報道，發(fā)熱、肌肉疼痛和頭痛通常在第一周后減輕[20]。

流感樣癥狀在注射PEG-IFNα后的24～48 h內(nèi)最常見和最嚴(yán)重。在PEG-IFNα和RBV聯(lián)合治療中，頭痛發(fā)生率約為50%～62%；肌肉疼痛約為42%～56%；發(fā)熱約為43%～56%；肌肉僵硬約為24%～48%；關(guān)節(jié)痛約為27%～35%。其中肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛和頭痛可能持續(xù)存在于整個治療過程[13]。在IFN-α2b的治療中，流感樣癥狀通常發(fā)生在給藥后的6～8 h內(nèi)，并且與劑量有關(guān)，在重復(fù)給藥后嚴(yán)重程度可以減輕[21]。據(jù)報道，50例使用重組人干擾素α-2b治療的慢性丙型肝炎患者中，46例患者(占92%)出現(xiàn)流感樣癥狀，大多數(shù)患者在注射2～4 h后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，以首次用藥后最為明顯[22]。建議此類患者定期進行低強度的運動和適當(dāng)補充水分，可能會緩解流感樣癥狀[13]。

2.2神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

2.2.1 抑郁 抑郁是IFN在治療丙型肝炎過程中常見的不良反應(yīng)。PEG-IFNα和RBV聯(lián)合使用導(dǎo)致抑郁的發(fā)病率可達21%～34%。抑郁通常在治療12～24周癥狀更明顯[13]。抑郁嚴(yán)重時可能會導(dǎo)致自殺[17]。在IFN-α2b和RBV聯(lián)合治療的III期試驗中，出現(xiàn)的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)、易怒和自殺意念[23]。在DIETERICH等[16]研究中，抑郁導(dǎo)致了18例(1.5%)接受聯(lián)合治療的患者以及7例(<1%)接受單藥IFN-α2b的患者減少藥物劑量。22例(1.8%)接受聯(lián)合治療的患者和10例(1.1%)接受單藥IFN-α2b治療的患者因為抑郁而中止治療。6例(<1%)接受聯(lián)合治療的患者和3例(<1%)接受單藥IFN-α2b治療的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的心理問題(自殺傾向)而中斷治療。另據(jù)報道[24]，一些孕婦用PEG-IFN治療丙型肝炎，產(chǎn)后患有抑郁癥的概率很高。重組人IFN-α2b也會誘發(fā)失眠、焦慮、情緒低落以及自殺意念[22]。建議此類患者調(diào)整心態(tài)，提高對癥狀的認(rèn)識。在治療之前服用五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，可阻斷或減輕治療過程中出現(xiàn)的抑郁。帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、去甲替林、西酞普蘭和丙咪嗪也是常用的抗抑郁藥[13]。

2.2.2 其他方面癥狀 易怒、疲勞、失眠、人格改變、躁動、視網(wǎng)膜病變、耳鳴也是IFN在治療丙型肝炎過程中的副作用[16]。PEG-IFNα和RBV聯(lián)合療法中，易怒發(fā)病率約為24%～35%；疲勞發(fā)病率約為50%～64%[13]。與上述研究不同，DIETERICH等[16]聯(lián)合使用IFN-α2b和RBV治療，發(fā)現(xiàn)除抑郁癥外，焦慮、情緒不穩(wěn)、易怒、自殺意念的發(fā)生率均低于1%。易怒、疲勞等通常在治療的12～24周癥狀更明顯。疲勞可能是在治療貧血、抑郁以及甲狀腺功能減退時出現(xiàn)的副作用，建議此類患者適當(dāng)休息，適量運動，調(diào)整生活作息。疲勞也可能誘發(fā)抑郁癥。

PEG-IFN治療最常見的眼科不良反應(yīng)是棉毛斑[13]。在IFN與RBV聯(lián)合治療時也會出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血，暗示視網(wǎng)膜病變[25]。HAGR等[26]發(fā)現(xiàn)用PEG-IFN和非聚乙二醇化聯(lián)合治療的不良反應(yīng)包括單側(cè)感覺神經(jīng)性聽力損失。

2.3血液循環(huán)系統(tǒng)癥狀

2.3.1 貧血 IFN在抗HCV最常見的不良反應(yīng)之一是貧血。血紅蛋白指標(biāo)≤10 g/dL或低于基線2 g/dL或以上即為貧血。由于臨床上常聯(lián)合使用PEG-IFN產(chǎn)品和RBV治療，因此這種貧血又稱為混合性貧血[17]。據(jù)統(tǒng)計，貧血的發(fā)生率可達12%～22%[13]。IFN-α通過抑制紅系前體細胞增殖，激活祖細胞的程序性死亡和免疫性溶血誘發(fā)貧血[17]。RBV會導(dǎo)致溶血性貧血，這可能是因為RBV濃度過高[11]。RBV誘發(fā)貧血的機制是紅細胞中沒有RBV脫磷酸酶,可能導(dǎo)致對紅細胞膜的氧化損傷，紅細胞缺乏紅磷酸化酶，磷酸化的RBV積累，損害了紅細胞的可變形性。積累的RBV可能破壞紅細胞膜的抗氧化防御機制。紅細胞的這些變化將導(dǎo)致紅細胞的血管外破壞，導(dǎo)致溶血[27]。溶血性貧血在治療初的幾周會發(fā)生。當(dāng)患者血紅蛋白指標(biāo)低于10 g/dL,建議減少RBV的劑量[16]。研究表明[27]，促紅細胞生成素和二十碳五烯酸也可以有效減輕RBV引起的貧血癥狀。使用重組人紅細胞生成素或者達貝泊丁可治療貧血[10,13]，甚者需輸血[15]。據(jù)報道，有西咪匹韋的三聯(lián)療法比有特拉匹韋的三聯(lián)療法貧血發(fā)生率低[11]。

2.3.2 血小板、中性粒細胞、白細胞的改變 血小板、中性粒細胞和白細胞數(shù)量減少也是使用INF治療丙型肝炎的常見現(xiàn)象。血小板減少發(fā)生率3%～6%、中性粒細胞減少發(fā)生率17%～20%[13]、白細胞減少發(fā)生率為51.9%[28]。這些癥狀主要發(fā)生在服用IFN的早期。在IFN-α與PEG-IFNa聯(lián)合使用時，常見的副作用之一是血小板輕度減少，其主要原因是骨髓抑制[29]。骨髓抑制可逆性地遏制粒系晚期前體細胞增殖，血小板生成素轉(zhuǎn)錄受到阻礙，滯留于毛細血管中導(dǎo)致血小板減少[28]。血小板生成素受體類似物可能提高血小板計數(shù)。血小板生成素參與巨核細胞的增殖和分化，并從中釋放血小板。巨核細胞血小板生成是通過刺激血小板生成素受體，激活JAK-STAT機制來實現(xiàn)的[30]。與標(biāo)準(zhǔn)IFN-α2b加RBV比較，PEG-IFN-α2a加RBV因中性粒細胞計數(shù)減少導(dǎo)致的劑量減少的現(xiàn)象更為常見[17]。

2.4皮膚癥狀注射部位反應(yīng)和注射部位炎癥在IFN治療過程較常見，但通常是輕微的，很少造成IFN劑量限制[25]。PEG-IFNα和RBV聯(lián)合治療的注射部位反應(yīng)發(fā)生率約為36%～58%；皮炎發(fā)生率約為16%～21%。許多患者會抱怨皮膚干燥或全身瘙癢，但不會出現(xiàn)皮疹[13]。另據(jù)報道[31]，患者在接受IFN治療2個月后表皮下的微血管數(shù)量顯著減少。OGAWA等[11]對2 871例接受PEG-IFN-α2b和RBV聯(lián)合治療的CHC患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)250例患者(占8.7%)因不良反應(yīng)而停止治療，其中皮膚病27例(占10.8%)。27例患者中HCV基因1型20例，HCV基因2型7例，并且65歲女性患者的停藥率明顯高于65歲以下女性患者，男性則無這種差異。皮疹是IFN為基礎(chǔ)治療的潛在健康風(fēng)險[32]。在50例使用重組人IFN-α2b治療的CHC患者中，報告1例癥狀為皮膚瘙癢和輕度紅腫的皮膚蕁麻疹(占2%)[22]。IFN-α與RBV聯(lián)合治療的不良反應(yīng)包括皮疹[28]，與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組瘙癢和皮疹的發(fā)生率>10%[16]。而在接受PEG-IFNα、RBV和特拉匹韋三聯(lián)療法的患者中，約有5%患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的皮疹[33]。有研究指出[13]，恰當(dāng)?shù)淖⑸浼夹g(shù)和適當(dāng)轉(zhuǎn)動注射部位，可以最大限度地減少注射部位反應(yīng)。燕麥片浴、溫水浴和使用無香潤膚乳則可能會減輕瘙癢。

2.5內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀

2.5.1 脫發(fā) 脫發(fā)是IFN治療丙型肝炎的晚期副作用，出現(xiàn)在治療的1～2周后，可能需要減少IFN的劑量，甚至完全停止IFN治療[19]。據(jù)報道，IFN-α治療會出現(xiàn)脫發(fā)副作用[10]。IFN-α2b治療也會出現(xiàn)脫發(fā)，并且可以持續(xù)存在或隨治療的延長而加重[16]。在50例使用IFN-α2b治療的CHC患者中，有6例發(fā)生脫發(fā)(占12%)[22]。PEG-IFNα和RBV聯(lián)合治療的脫發(fā)發(fā)生率約為28%～36%。治療時間越長，脫發(fā)的可能性越大，并且通常在治療的12～24周后惡化。建議此類患者可以少量使用不含酒精的造型產(chǎn)品，減少日常洗頭發(fā)的次數(shù)，并且避免使用刺激頭皮的發(fā)型，以減少脫發(fā)[13]。

2.5.2 甲狀腺異常 甲狀腺異常也是IFN治療CHC的晚期副作用[19]。據(jù)報道，在22例采用IFN-λ聯(lián)合IFN-α治療的難治性CHC患者中，1例患者因為出現(xiàn)甲亢，終止IFN治療[34]。而在250例因不良反應(yīng)而提前停止PEG-IFN-α2b和RBV聯(lián)合治療的患者中，有10例是因甲狀腺疾病(占4.0%)[11]。在另一些研究中[35]，IFN-α與治療期間或治療后發(fā)生的甲狀腺疾病有關(guān)，發(fā)生率為1%～35%。VASILIADIS等[36]在109例接受IFN-α單藥或IFN-α聯(lián)合RBV治療的HCV患者中，發(fā)現(xiàn)了26例甲狀腺功能障礙患者(占23.85%)。其中有14例患者(占53.85%)出現(xiàn)甲減，4例患者(占15.38%)出現(xiàn)甲亢，8例患者(占30.77%)先出現(xiàn)甲減，后出現(xiàn)甲亢(或者相反)。甲狀腺功能障礙的不同表現(xiàn)與碘的攝入量有關(guān)：低碘攝入量與甲亢有關(guān)；高碘攝入量與甲減有關(guān)。

IFN引發(fā)的甲狀腺功能障礙是基于IFN對甲狀腺細胞的直接作用以及對免疫系統(tǒng)的異常調(diào)節(jié)。IFN的直接作用包括甲狀腺細胞上的主要組織相容性抗原異常表達，以及抑制激素的生成、分泌和代謝。同時，IFN可能通過上調(diào)外周血的自然殺傷細胞和T細胞(特別是T輔助(Th)細胞)中穿孔蛋白的表達來誘導(dǎo)細胞毒性，并且增強Th1細胞免疫反應(yīng)和抑制Th2細胞[36]。建議此類患者應(yīng)定期檢查，監(jiān)測甲狀腺功能。

3 總結(jié)和展望

IFN是一類糖蛋白，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫和調(diào)控細胞凋亡等作用。HCV是一種呈球形的和囊膜上有刺突的RNA病毒。使用IFN治療丙型肝炎會出現(xiàn)許多不良反應(yīng)，與西方醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療丙型肝炎方法不同，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對待丙型肝炎有獨特的見解。中醫(yī)認(rèn)為，丙型肝炎是由于疫毒(濕熱疫毒和寒濕疫毒，主要為濕熱疫毒)入侵，直入血分，滯留血脈，伏而不去，化生瘀血，聚于肝臟。疫毒強盛，正氣尚未虧虛，正邪交爭劇烈，則發(fā)展為急性丙型肝炎。疫毒強盛，正氣虧虛，正氣無力抵抗，則發(fā)展為CHC[37-38]。證候分為瘀血阻絡(luò)、肝郁脾虛、肝腎陰虛、濕熱中阻、正虛邪戀、脾腎陽虛六種類型[39]。治療可圍繞“毒、虛、瘀”展開。治則為活血化瘀，疏肝解郁等。松梔丸、清肝沖劑、健脾活血方、五苓丙肝散等有很好的臨床療效[40]。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療可以取長補短，提高療效。