梅永添,方詩容,楊 華

湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(湖北 恩施 445000)

肺癌是目前全世界發(fā)病率和死亡率位居前列的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類健康。由于肺癌早期癥狀表現(xiàn)不明顯，致使多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，此時(shí)主要采用化學(xué)治療、放射治療為主的綜合治療方案。近年來對(duì)肺癌的診療研究不斷深入，但由于其易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移和耐藥等特點(diǎn)，5年生存率仍維持在15%左右[1-3]。臨床上，DP方案(多西他賽聯(lián)合順鉑)是肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案之一，雖能有效緩解癥狀，但是化學(xué)療法毒副作用嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[4-5]。因此有效提高肺癌患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期具有重要意義。鴉膽子油乳(brucea javanica oil emulsion)是由苦木科植物的成熟果實(shí)中提取的有效成分而制成的抗癌藥物,聯(lián)合化療具有增效減毒作用[6-7]。本研究旨在采用循證醫(yī)學(xué)分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)鴉膽子油乳聯(lián)合DP方案治療肺癌的療效，為臨床用藥提供科學(xué)、有效的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 具有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，不限定盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 納入肺癌患者：①經(jīng)病理學(xué)或(和)細(xì)胞學(xué)確診的肺癌患者(性別和年齡均不限)；②有可測(cè)量病灶；③試驗(yàn)組和對(duì)照組間均衡性好，病理類型、年齡、性別均具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：鴉膽子油乳聯(lián)合DP方案；對(duì)照組：DP方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①近期療效:依據(jù)WHO或者實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST),分為進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)，(CR+PR)計(jì)算為有效。②生活質(zhì)量改善：根據(jù)Karnofsky評(píng)分分為有效(增加>10分)、無效(減少>10分)和穩(wěn)定(介于兩者之間)。③參照WHO化療藥物毒副作用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生率(包括骨髓抑制反應(yīng)和胃腸道不良反應(yīng))。

1.2文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(WF)，同時(shí)手工檢索相關(guān)綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間從建庫至2020年12月。檢索詞包括：“鴉膽子”“肺癌”“DP方案”“多西他賽聯(lián)合順鉑”。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)排除綜述性和重復(fù)性文獻(xiàn)，以及非病例對(duì)照研究。

1.4納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取通過瀏覽題名、摘要篩選相關(guān)文獻(xiàn)，然后查找并閱讀全文，根據(jù)納入文獻(xiàn)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)、篩選。具體內(nèi)容包括：①是否描述了隨機(jī)分配方法；②是否采用盲法評(píng)價(jià)療效；③隨機(jī)分配方案是否隱藏，方法是否正確。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析，繪制森林圖和漏斗圖進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料均采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。納入的研究結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P>0.1和I2<50%證明無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1納入的相關(guān)檢索結(jié)果通過計(jì)算機(jī)共檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 050篇(VIP 213篇，CNKI 332篇，WF 228篇，CBM 277篇)，閱讀題名、摘要和全文，排除了綜述、重復(fù)、Meta分析和無相關(guān)對(duì)照組等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，最終篩選納入12項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照研究，共1 399例,其中對(duì)照組699例，試驗(yàn)組700例。

2.2納入研究的特征最終納入的12項(xiàng)研究[8-19]均提供了治療效果數(shù)據(jù)；5項(xiàng)研究[9,12,16,18,19]描述了KPS數(shù)據(jù)；6項(xiàng)[8,10,11,14,16,18]研究均提供了胃腸道(惡心和嘔吐)反應(yīng)情況(III+IV級(jí))數(shù)據(jù)；7項(xiàng)研究[8-10,11,14,16,18]描繪了骨髓抑制(白細(xì)胞減少)(III+IV級(jí))發(fā)生率數(shù)據(jù)。

2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)12項(xiàng)研究均未提及盲法的實(shí)施；僅說明隨機(jī)分組，但未描述隨機(jī)分組方法；對(duì)隨訪、退出與失訪未進(jìn)行描述，未使用ITT分析。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率情況 12項(xiàng)研究[8-19]均報(bào)道了符合納入要求治療有效率數(shù)據(jù)，各研究間無異質(zhì)性(P=0.69)，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示:有效率試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RR=1.36，95%CI(1.23，1.51)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=5.81，P<0.000 01，見圖1。

2.4.2 Karnofsky生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 5項(xiàng)研究[9,12,16,18,19]均提供了KPS改善情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.52)，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示:改善患者的生活質(zhì)量方面，試驗(yàn)組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=2.11，95%CI(1.66，2.67)，合并效量的檢驗(yàn)Z=6.17，P<0.000 01，見圖2。

圖2 兩組生活質(zhì)量提高的Meta分析

2.4.3 胃腸道毒副作用 6項(xiàng)研究[8,10,11,14,16,18]均描述了胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐)發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.41)，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示:試驗(yàn)組能減少惡心嘔吐發(fā)生率，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.78，95%CI(0.46，1.33)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=0.91，P=0.36，見圖3。

圖3 兩組胃腸道副作用發(fā)生率的Meta分析

2.4.4 骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率情況 7項(xiàng)研究[8-11,14,16,18]描述了骨髓抑制(包含白細(xì)胞減少)發(fā)生情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.75)，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示:試驗(yàn)組對(duì)造血功能具有更好的保護(hù)作用，兩者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.58，95%CI(0.37，0.90)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.45，P=0.01，見圖4。

圖4 兩組骨髓抑制副作用發(fā)生率的Meta分析

2.5發(fā)表偏倚12項(xiàng)研究的有效率指標(biāo)繪制的漏斗圖，其散點(diǎn)呈不對(duì)稱分布，標(biāo)明根據(jù)WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)納入的相關(guān)文獻(xiàn)可能存在偏倚，見圖5。本研究納入文獻(xiàn)都是中文文獻(xiàn)，可能受到地域的限制，如中醫(yī)藥作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的文化精髓，其世界范圍廣泛認(rèn)可度不甚完善。還需要盡量收集全面的(未發(fā)表或其他語言)研究文獻(xiàn)資料，使其Meta分析研究結(jié)果更加可靠。

圖5 漏斗圖

3 討論

肺癌是一個(gè)全身性疾病，其發(fā)生與發(fā)展是由多因素參與的過程，發(fā)病的機(jī)制并未完全闡明，且目前還缺乏非常有效的治療手段，仍然把生存期、生存質(zhì)量作為肺癌療效評(píng)價(jià)的重要標(biāo)準(zhǔn)。中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥以獨(dú)有的辨證論治體系，在肺癌治療中顯示了一定優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生了一些有效的藥方。而鴉膽子油乳是由苦木科植物鴉膽子的干燥果實(shí)中所提取的鴉膽子油制成，是一種非特異性細(xì)胞周期抗癌的中成藥，能在一定程度上殺傷與抑制各個(gè)生長(zhǎng)周期的癌細(xì)胞，此外還能激活人免疫功能，提高機(jī)體免疫力。在臨床工作中，DP方案是肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案之一，眾所周知，化療是一種全身治療手段，而化療藥物是無選擇性的細(xì)胞毒藥物，隨血液循環(huán)到達(dá)全身大部分臟器和組織，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)正常的人體細(xì)胞造成損害，因此，化療的患者常常會(huì)出現(xiàn)消化系統(tǒng)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、肝腎功能的損害等毒副作用，嚴(yán)重者可威脅生命安全。

本研究結(jié)果顯示：治療后總緩解率試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RR=1.36，95%CI(1.23，1.51)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=5.81，P<0.000 01；生活質(zhì)量改善情況試驗(yàn)組也明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=2.11，95%CI(1.66，2.67)，合并效量的檢驗(yàn)Z=6.17，P<0.000 01；骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組對(duì)造血功能具有更好的保護(hù)作用，RR=0.58，95%CI(0.37，0.90)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.45，P=0.01；而胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.78，95%CI(0.46，1.33)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=0.91，P=0.36。以上數(shù)據(jù)顯示相對(duì)于單用DP方案，鴉膽子油乳聯(lián)合DP方案可能在治療肺癌更有效，值得臨床進(jìn)一步研究和借鑒。

本研究可能存在如下局限性：納入的所有研究在藥物的使用療程及劑量上不完全一致，對(duì)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生影響；納入研究樣本量較小，文獻(xiàn)地域限制；納入研究中未實(shí)行盲法，導(dǎo)致結(jié)果偏倚的發(fā)生。