盧 娜，崔朝初，張淑紅，劉 剛，王現(xiàn)偉

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南省醫(yī)用組織再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 新鄉(xiāng) 453003)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是以脂質(zhì)代謝障礙、血管狹窄和炎癥細(xì)胞浸潤為特征的一種慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未闡明。研究發(fā)現(xiàn)，AS早期，巨噬細(xì)胞(macrophages,M?)可通過胞葬有效清除凋亡細(xì)胞(apoptotic cells,ACs)，減輕局部炎癥反應(yīng)及繼發(fā)性細(xì)胞壞死，延緩斑塊進(jìn)展[1]。隨著AS的發(fā)展，M?的胞葬能力逐漸下降，細(xì)胞清除速度和效率顯著降低，導(dǎo)致ACs累積，泡沫細(xì)胞積聚壞死，斑塊內(nèi)部“壞死核心”擴(kuò)大，形成易損斑塊[2]。因此，如何維持并增強(qiáng)胞葬作用已成為防治AS的方向之一[3]。

1 胞葬

胞葬又稱作程序性細(xì)胞清除(programmed cell removal,PrCR)，可以理解為埋葬、移除ACs[4]。生理狀態(tài)下，機(jī)體每秒鐘清除數(shù)百萬的凋亡及衰老細(xì)胞，這是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)及正常功能的重要機(jī)制，胞葬即在程序性死亡(programmed cell death,PCD)細(xì)胞的膜系統(tǒng)破裂之前，將其安全移除，從而避免ACs的聚集及損傷性物質(zhì)如有毒酶類、氧化物等內(nèi)容物的釋放；胞葬還能觸發(fā)細(xì)胞下游信號通路，產(chǎn)生抗炎、抗蛋白酶及促生長等效應(yīng)[5]。相反，胞葬受損可導(dǎo)致組織細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡，并發(fā)展為自身免疫性或慢性炎癥等多種疾病[6]，包括AS的形成和發(fā)展[7]。能夠進(jìn)行胞葬的吞噬細(xì)胞包括M?、樹突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，它們均可對ACs進(jìn)行識別并執(zhí)行胞葬[8]。

胞葬是吞噬細(xì)胞與ACs協(xié)同完成的過程，包括招募、識別、內(nèi)化、吞噬降解等步驟。胞葬作用的過程首先是由以ACs為代表的細(xì)胞釋放“找到我”信號，吞噬細(xì)胞得到信號后識別并錨定ACs，隨后橋接分子借助ACs釋放的“吃我”信號將ACs與吞噬細(xì)胞結(jié)合并被吞噬，最終內(nèi)化和降解ACs及其分解產(chǎn)物。胞葬的具體過程：(1)“找到我”階段。細(xì)胞凋亡后釋放出多種趨化因子以招募吞噬細(xì)胞并刺激其發(fā)揮清除潛力，這些“找到我”的信號種類繁多，它們募集吞噬細(xì)胞至ACs附近，誘發(fā)吞噬細(xì)胞感知、識別ACs[9](表1)。此過程的有效發(fā)揮依賴于吞噬細(xì)胞的功能狀態(tài)、ACs所處階段及其細(xì)胞類型等[10]。M?受ACs信號募集的過程如圖1所示，三磷腺苷(adenosine triphosphate，ATP)和尿苷三磷酸(uridine triphosphate，UTP)由ACs通過pannexin-1通道釋放到內(nèi)環(huán)境中，并作為短程趨化劑與M?表面上的purinoreceptor-2(P2Y2)結(jié)合；溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidyl choline，LPC)從ACs中釋放出來，與M?的G2A受體結(jié)合，在M?募集中發(fā)揮重要作用[5]。(2)“吃我”階段。吞噬細(xì)胞被招募至ACs豐富區(qū)域后，ACs表面的“吃我”信號如磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PtdSer)、鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，Calr)等可直接結(jié)合吞噬受體Tims和腦特異性新生血管抑制因子-1(brain specific angiogenesis inhibitor-1，BAI-1)等啟動(dòng)胞葬(表1)。Tim-1、Tim-3、Tim-4是I型M?表面糖蛋白，可通過N端IgV結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合PtdSer以介導(dǎo)ACs的吞噬[11]。此外，“吃我”信號也可由橋接分子間接與吞噬細(xì)胞表面的受體偶聯(lián)[12-13]，如橋接分子人生長停滯特異性蛋白6(growth arrest specific 6，Gas6)或蛋白S(protein S，Pro S)一側(cè)與ACs表面的PtdSer連接，另一側(cè)與Mer酪氨酸蛋白激酶受體(Mer tyrosine kinase，MerTK)、Tyro3/Axl/Mer受體酪氨酸激酶(Tyro3/Axl/Mer receptor tyrosine kinase，TAM)結(jié)合；橋接分子乳脂球樣表皮生長因子8(milk fat globule epidermal growth factor 8，Mfg-e8)將PtdSer連接到整合素αVβ3/5，就像細(xì)胞之間的橋梁一樣將凋亡與吞噬細(xì)胞連接起來[14](表1和圖2)。(3)胞吞階段。“吃我”信號分子與吞噬受體結(jié)合后，啟動(dòng)PrCR系統(tǒng)，CRKII-DOCK180-ELMO復(fù)合體在吞噬細(xì)胞中被激活，繼而通過Rac1介導(dǎo)的信號通路對細(xì)胞骨架進(jìn)行重排，以驅(qū)動(dòng)纖維肌動(dòng)蛋白在ACs周圍形成所謂的吞噬細(xì)胞杯，完成ACs細(xì)胞的吞噬[5](圖2)。(4)降解階段。M?內(nèi)的核酸、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)等負(fù)荷物急劇增加時(shí)，面對代謝壓力，其內(nèi)多條代謝信號通路及自我降解通路被激活，包括分泌酸性蛋白酶和核酸酶等降解酶，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-10)、血小板活化因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、前列腺素E2等以呈現(xiàn)免疫耐受；上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1的表達(dá)，以促進(jìn)通過胞內(nèi)膽固醇流出等多種途徑清理ACs[15]。

圖1 胞葬過程中M?受ACs信號募集的示意圖

上述胞葬過程中，有眾多信號分子參與調(diào)控，必須完全協(xié)調(diào)以確保能鑒別并清除ACs，且不損傷正常細(xì)胞(表1、圖2)。正常活細(xì)胞可通過諸多“別吃我”信號抵抗胞葬。整聯(lián)蛋白相關(guān)蛋白又名白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation，CD)47，由特定的整聯(lián)蛋白、G蛋白及膽固醇組成的超分子復(fù)合物，是一種廣泛表達(dá)于細(xì)胞膜表面的抗吞噬關(guān)鍵分子。正常情況下，CD47與M?上的吞噬抑制受體，即細(xì)胞表面信號調(diào)節(jié)蛋白α(signal regulatory protein α,SIRPα)相互作用，再通過含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶1/2(SH2-containing protein tyrosine phosphatase 1/2，SHP1/SHP2)介導(dǎo)使肌球蛋白裝配失活，從而防止細(xì)胞骨架在吞噬體周圍重排，使活細(xì)胞免于被吞噬[16]。但在細(xì)胞凋亡過程中因應(yīng)激CD47迅速減少、丟失或重新分布消除了抵制作用，ACs被M?胞葬[8]。

圖2 胞葬過程中M?結(jié)合、胞吞ACs示意圖

表1 胞葬作用相關(guān)信號分子

總之，胞葬過程中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均會(huì)導(dǎo)致ACs聚集，壞死碎片積累，炎癥反應(yīng)擴(kuò)散等，這被稱為“胞葬逃逸”[17]。ACs表面表達(dá)和釋放的信號分子決定了其是否會(huì)被吞噬細(xì)胞標(biāo)記并清除，這些信號分子和細(xì)胞外的橋接分子是調(diào)節(jié)胞葬作用的關(guān)鍵。

2 胞葬的抗AS作用及分子機(jī)制

對人類AS斑塊標(biāo)本的分析及動(dòng)物、細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，有效的胞葬可清除斑塊內(nèi)壞死物質(zhì)，抑制AS斑塊增長，提高斑塊穩(wěn)定性，降低斑塊的易損性，從而減緩AS的進(jìn)展[14]。M?作為主要的吞噬細(xì)胞，在AS發(fā)病過程中能通過多條信號通路有效維持胞葬能力，發(fā)揮抗AS作用；若胞葬作用減弱，ACs不能及時(shí)被清除，胞內(nèi)的炎癥成分外溢進(jìn)入斑塊，導(dǎo)致二次壞死，使繼發(fā)壞死核心增大，斑塊穩(wěn)定性下降、破裂。由此可見，M?的胞葬能力是影響AS斑塊穩(wěn)定性的重要因素，并逐漸成為學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)。

2.1 Mertk、LRP1及SR-BⅠM?表面的MerTK、LRP1及SR-BⅠ等吞噬受體均是維持胞葬的關(guān)鍵分子，其受損或表達(dá)缺陷均可加速AS的進(jìn)展[7]。MerTK在橋聯(lián)分子Gas6的協(xié)同作用下介導(dǎo)ACs的吞噬，MerTK的激活增加了M?中Gas6的合成及表達(dá)，從而提高了ACs的清除率[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，MerTK-/-/ApoE-/-小鼠中AS壞死斑塊面積增加；MerTK-/-/Ldlr-/-小鼠中胞葬能力降低，ACs累積，炎癥因子增多，AS斑塊壞死核心增大[20]，說明MerTK有助于AS斑塊的穩(wěn)定。LRP1被ACs表面的Calr激活，然后誘導(dǎo)胞葬[21]；Ldlr-/-小鼠移植LRP1缺陷小鼠的骨髓后，胞葬能力降低，病變處殘存的ACs增多，壞死核心面積增大，AS斑塊的形成加速[21]；骨髓源性M? LRP1缺陷導(dǎo)致胞葬能力顯著抑制、M?凋亡累積、壞死核心擴(kuò)大[22]，提示LRP1在抗AS發(fā)展中至關(guān)重要。SR-BⅠ作為高密度脂蛋白受體的成員之一，其可直接鏈接PtdSer，導(dǎo)致Src磷酸化，激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositol 3 kinase,PI3K)和Rac1及下游信號，促進(jìn)ACs清除，減少斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)[22]。特異性抑制M? 中SR-B Ⅰ 的表達(dá)，在小鼠和離體細(xì)胞中均表現(xiàn)出胞葬功能受損，并引起白細(xì)胞介素(interkeulin,IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等炎癥因子的表達(dá)上調(diào)[23-24]。ApoE-/-小鼠M?中SR-BⅠ的缺失加速了AS的進(jìn)展[25]。但SR-BⅠ介導(dǎo)的胞葬也是機(jī)體自身抗AS的重要途徑之一。此外，TAM受體(Mer、Tyro3、Axl等受體酪氨酸激酶)也是延緩AS進(jìn)展的關(guān)鍵分子，其在橋接分子Gas6/ProS作用下被激活，從而促進(jìn)ACs的清除，減緩AS的進(jìn)展[26]。

2.2 Mfg-e8和C1q調(diào)節(jié)胞葬作用的關(guān)鍵因素還有橋接分子。Mfg-e8作為一個(gè)重要的橋接分子，可將ACs表面的PtdSer與吞噬細(xì)胞表面的αvβ3結(jié)合，充當(dāng)黏附和傳導(dǎo)分子，參與吞噬、遷移、增殖等重要細(xì)胞過程[13]。研究發(fā)現(xiàn)，Ldlr-/-小鼠移植Mfg-e8缺陷的骨髓后，AS斑塊的核心處ACs增多，壞死體積增大[27]；Mfg-e8還可直接結(jié)合TG2，促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)及阻止斑塊的進(jìn)展，缺乏TG2的Ldlr-/-小鼠也顯示出斑塊面積增加和壞死核心擴(kuò)大[28]。有研究證實(shí)，殼多糖酶3樣蛋白1通過下調(diào)Mfg-e8的表達(dá)而抑制M?的胞葬作用，進(jìn)而降低了AS斑塊的穩(wěn)定性[29]。總之，促進(jìn)M?中 Mfg-e8的表達(dá)，可促進(jìn)AS斑塊內(nèi)ACs的清除，而Mfg-e8的表達(dá)缺失可能會(huì)促進(jìn)AS的發(fā)展[7]。橋接分子C1q也是胞葬作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。C1q可促進(jìn)M?的存活和胞吞[7]，缺失C1q的Ldlr-/-小鼠出現(xiàn)更大范圍的AS病變[14]。C1q可通過下調(diào)活性caspase-3蛋白和聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1的水平，增強(qiáng)M?的存活力；C1q還可通過識別并調(diào)節(jié)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)的修飾形式(氧化或乙?；?增強(qiáng)吞噬能力，改善泡沫細(xì)胞的功能，在AS形成早期階段發(fā)揮明顯抑制作用，是延緩AS進(jìn)展的因素之一[30-31]。

2.3 細(xì)胞周期信號調(diào)節(jié)激酶5(extracellular-signal-regulated kinase 5,ERK5)ERK5也是參與調(diào)節(jié)胞葬的主要分子，其不僅增強(qiáng)“找到我”和“吃我”信號分子的表達(dá)，還能調(diào)節(jié)橋接分子及M?胞膜上多種吞噬受體如MerTK、C1q、Gas6等的表達(dá)，從而增強(qiáng)胞葬能力[7]。有研究證實(shí)，通過活化ERK5上調(diào)C1qA的表達(dá)可促進(jìn)氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)負(fù)載的M?胞葬作用[32]；此外，ERK5的激活也能促進(jìn)M?向M2抗炎修復(fù)表型轉(zhuǎn)化，以增強(qiáng)胞葬作用、減少炎癥反應(yīng)，限制AS的發(fā)展[33]；而給予ERK5特異性阻斷的ApoE-/-小鼠高膽固醇飲食后，AS病變斑塊的形成加快，壞死核心更加不穩(wěn)定[34]；有研究發(fā)現(xiàn)，ERK5失活可通過下調(diào)Pro S、Axl受體酪氨酸激酶的表達(dá)導(dǎo)致M?胞葬作用受損[35]。以上研究均提示上調(diào)ERK5及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的表達(dá)可能是控制AS的良好靶點(diǎn)。

2.4 CD47機(jī)體的“別吃我”信號分子CD47也在AS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。正常情況下，ACs的CD47表達(dá)水平較低，特別在PrCR期間其表達(dá)迅速下調(diào)，使Calr蛋白重新分配，通過Calr-LRP1信號通路激活LRP1，使胞葬增強(qiáng)[8]。但CD47在AS斑塊中的表達(dá)并未減少[36]，其作用于M?的Src同源結(jié)構(gòu)域2蛋白酪氨酸磷酸酶底物1(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate 1，SHPS-1)的胞外區(qū)，SHPS-1胞質(zhì)區(qū)結(jié)合SHP-1和SHP-2，形成SHPS-1-SHP-2復(fù)合物，繼而通過Syk或PI3K信號分子抑制胞葬，導(dǎo)致壞死核心增大[37-38]。有研究在AS小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，給予CD47阻斷抗體，可使病變組織的清除正?；泳彴邏K的進(jìn)展[39]?？傊?，靶向下調(diào)斑塊內(nèi)ACs中CD47的表達(dá)，可為AS的治療提供新方向。

2.5 微RNA(microRNA，miRNA)有研究發(fā)現(xiàn)，一些miRNAs也參與調(diào)節(jié)M?的胞葬過程，從而發(fā)揮促AS或抗AS作用[9]。如miR-126通過調(diào)節(jié)一些整合素-金屬蛋白酶(recombinant a disintegrin and metalloprotease,ADAM)的表達(dá)來影響M?的胞葬，MertK可被ADAM9水解失活，導(dǎo)致ACs的識別和吞噬缺陷，削弱胞葬能力并促進(jìn)泡沫細(xì)胞積聚[40];miR-126抑制ADAM9的表達(dá)可恢復(fù)胞葬能力并減少泡沫細(xì)胞的積累[41]。miR-21-5p通過上調(diào)甘露糖結(jié)合凝集素2(mannose-binding lectin 2,MBL2)的表達(dá)促進(jìn)胞葬。在小鼠AS模型中，MBL2在M?中的高表達(dá)具有抗AS作用，特別在AS的早期，MBL2的表達(dá)對于迅速清除凋亡小體和ox-LDL至關(guān)重要[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，功能喪失性MBL2基因變異的人群患AS的概率更高[9]。此外，miR-155通過抑制Bcl6的表達(dá)導(dǎo)致RhoA過度活化，從而對M?的細(xì)胞骨架重塑產(chǎn)生負(fù)面影響，削弱胞葬能力，并增強(qiáng)AS病變中泡沫細(xì)胞的蓄積，促進(jìn)AS的發(fā)展[42]。而miR-342-5p則是通過抑制Akt1來上調(diào)M?中miR-155的表達(dá)，繼而抑制Bcl6/RhoA軸，從而間接抑制胞葬作用[43]。

總之，AS是一種由脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)的動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥性疾病。促炎和消除炎癥機(jī)制的平衡決定了最終的結(jié)果，M?可攝取血漿源性脂蛋白，形成充滿脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞，引發(fā)AS病變的形成；同時(shí)M?作為動(dòng)脈內(nèi)膜最主要的吞噬細(xì)胞，可通過多種受體途徑發(fā)揮高效的胞葬作用，有效清除ACs及泡沫細(xì)胞，防止繼發(fā)性壞死以及預(yù)防壞死脂質(zhì)核心的晚期病變，對限制AS斑塊的進(jìn)展至關(guān)重要[44-45]。

3 AS過程中M?胞葬受損的機(jī)制

研究表明，在AS早期，M?攝取內(nèi)膜下沉積的ox-LDL，形成泡沫細(xì)胞，并釋放多種酶和炎癥介質(zhì)，啟動(dòng)AS病變的形成。盡管ACs會(huì)增多，但此階段M?的胞葬系統(tǒng)被激活，可快速發(fā)揮其清除功能，以防止壞死核心面積增大并維持病灶的穩(wěn)定性[2]。

但隨著AS的進(jìn)展，胞葬功能逐漸受損甚至喪失。與健康人相比，出現(xiàn)AS斑塊人群的胞葬能力降低了20倍[7]，但其機(jī)制仍不清楚。一方面，AS斑塊中吞噬細(xì)胞功能降低且數(shù)量減少，M?表面吞噬相關(guān)受體如CD36、Merk、LRP1等在AS病程中逐漸脫落，降低了M?的胞葬能力[46]；AS斑塊內(nèi)M1型(經(jīng)典活化型)M?數(shù)量增加，M2型(替代活化型)M?數(shù)量減少，導(dǎo)致了具有高吞噬能力的M?相對缺乏[47]。另一方面，隨著AS病變的逐漸進(jìn)展，ACs的被識別能力明顯下降。AS斑塊內(nèi)產(chǎn)生的大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)(如過氧亞硝基陰離子)和氧化型脂蛋白(如ox-LDL)可與ACs競爭性結(jié)合吞噬受體SR-BⅠ或橋接分子Mfg-e8[44]；而且ox-LDL覆蓋病灶內(nèi)位于衰老細(xì)胞表面的“吃我”配體從而降低了ACs的可識別性[48]。此外，由于CD47的表達(dá)異常增加[39]、MerTK受體被蛋白酶水解[19]及吞噬受體所必需的配體“吃我”信號Calr蛋白的表達(dá)減少[49]均降低了ACs的可識別性。

在AS進(jìn)展期，斑塊組織局部細(xì)胞應(yīng)激源的增加、氧化應(yīng)激和缺氧等誘發(fā)了多種炎癥反應(yīng)，也可破壞胞葬信號途徑[50]。如Toll樣受體4的表達(dá)和活化可通過增強(qiáng)核轉(zhuǎn)錄因子-κB依賴的促炎因子的表達(dá)，引起TNF-α和IL-1β分泌的增加，而TGF-β等抗炎因子的合成減少；而且Toll樣受體的表達(dá)還會(huì)抑制Mfg-e8的合成，進(jìn)一步下調(diào)原癌基因相關(guān)酪氨酸激酶和LRP1的表達(dá)，進(jìn)而降低胞葬功能[51]。炎癥信號分子高遷移率族蛋白B1通過結(jié)合PtdSer，抑制Mfg-e8與αvβ3之間的相互作用及細(xì)胞內(nèi)ERK磷酸化和Rac-1激活等，進(jìn)而阻斷胞葬信號途徑[52]。促炎因子TNF-α在斑塊中表達(dá)較高，其可促進(jìn)ACs表面的“別吃我”信號分子CD47的表達(dá)[39]，阻止ACs的清除，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)加劇，而胞葬作用的失效會(huì)進(jìn)一步引起繼發(fā)性壞死、炎癥反應(yīng)及自身免疫反應(yīng)，從而在AS的持續(xù)進(jìn)展和胞葬受損之間形成惡性循環(huán)[53]。

總之，AS斑塊內(nèi)胞葬障礙主要與細(xì)胞的吞噬能力降低、ACs不易識別和胞葬相關(guān)信號分子紊亂有關(guān)，其他如遺傳、免疫、炎癥因子等方面的因素有待進(jìn)一步的研究。

4 胞葬作用在AS治療中的應(yīng)用前景

胞葬作用降低和胞葬逃逸是AS形成、發(fā)展的重要因素，因此，激活或再啟動(dòng)機(jī)體對AS斑塊內(nèi)ACs的清除以改善斑塊穩(wěn)定性甚至促進(jìn)斑塊消退是防治AS的重要措施，具有巨大的應(yīng)用前景。

胞葬療法的出現(xiàn)為針對ACs和壞死細(xì)胞的清除提供了一個(gè)全新的治療方法。通過激活胞葬作用來治療AS主要有以下幾條途徑：(1)增加促胞葬信號分子的釋放；(2)提高吞噬細(xì)胞的吞噬能力；(3)提高ACs的被識別性，避免正常細(xì)胞的損傷等，如給予抗CD47抗體治療來阻斷CD47與SIRP-α的結(jié)合以刺激胞葬作用[17,54]；(4)阻止ADAM17介導(dǎo)的Mertk的蛋白水解以促進(jìn)ACs與M?的識別[55]；(5)通過消退素D1促進(jìn)M?釋放Calr，增強(qiáng)對ACs的清除[14,56]。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物膜聯(lián)蛋白A1增強(qiáng)胞吞作用等方法，可延緩AS的發(fā)生、發(fā)展[14]。

臨床上，給予患者血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin II type 1 receptor,AT1R)阻斷劑氯沙坦和ROS清除劑N-乙?；?L-半胱氨酸可抑制M?的AT1R/ROS/p38 MAPK/ADAM17 通路，從而減少M(fèi)erTK脫落，促進(jìn)胞葬作用，預(yù)防AS的進(jìn)展[55]。但胞葬過程機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素、信號途徑、調(diào)節(jié)因子等，基于胞葬作用防治AS的新藥開發(fā)尚需進(jìn)一步深入研究。目前，全世界多種在研CD47抗體藥物已處于臨床試驗(yàn)階段，有望為AS的治療帶來曙光[40]。