郭佳慶，王曉蕾，常海寬，高寧寧，楊明月，樊 騰，李曉芳，張紅偉，胡淋淋，張文杰，張 杰，徐璐丹，岳修勤

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院麻醉科，河南 衛(wèi)輝 453100)

我國食管癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第4位。目前，外科手術仍是食管癌最主要的治療方式之一[1]。食管癌手術一般采取氣管插管全身麻醉，術中需要使用雙腔支氣管導管將兩肺隔離，根據(jù)手術情況進行單肺通氣(one lung ventilation,OLV)[2]。OLV是經(jīng)雙腔氣管導管行非手術側通氣的麻醉方式，通過肺隔離，OLV能對雙側肺進行不同方式通氣，可縮短手術時間，減輕手術側肺損傷，防止兩肺交叉感染[3]。但在OLV時，由于灌注無通氣肺的血液未得到氧合而造成靜脈血摻雜，導致因肺組織缺氧、牽張而造成肺損傷。近年來，由于胸科手術的發(fā)展，對OLV麻醉的要求進一步增加。七氟烷是目前臨床上常用的吸入麻醉藥，因其具有對呼吸道刺激小、對循環(huán)系統(tǒng)抑制較輕、誘導快、蘇醒快、麻醉深度易調控等優(yōu)點，已廣泛應用于臨床。七氟烷后處理是指患者在臟器發(fā)生缺血缺氧性損傷的同時或之后對其進行麻醉用藥處理。本研究通過觀察七氟烷后處理對行OLV下食管癌根治術患者肺損傷的影響，以期為單肺通氣時肺損傷的保護提供合理的臨床用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2018年8月至2019年8月?lián)衿谛惺彻馨└涡g的患者為觀察對象，納入標準：(1)年齡55～75歲，性別不限；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級，心功能I～II級；(3)術前血常規(guī)、肺功能、肝腎功無明顯異常；(4)術前嚴格禁食、禁飲8 h。排除標準：(1)術前有免疫性疾病或嚴重心臟疾??；(2)有嚴重高血壓或長期血糖控制不佳或血液病等代謝障礙性疾??；(3)體質量<40 kg或>100 kg；(4)術前1個月有感染、發(fā)熱或存在肺部感染及哮喘病史者；(5)麻醉藥物過敏史及術前接受放射治療或化學治療者。剔除標準：(1)雙腔支氣管導管對位不良，術中經(jīng)皮動脈血氧飽和度低于 90%>10 min，耐受OLV困難的患者；(2)術中出現(xiàn)意外情況，手術后過度緊張及術后送入重癥監(jiān)護室者。按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和七氟烷組，根據(jù)剔除標準剔除術中不能耐受OLV和術后入重癥監(jiān)護室者后，按隨機數(shù)字法替補，2組患者各30例。對照組：男 20例，女10例；年齡61～71(66.07±4.70)歲；身高155～172(163.33±6.78)cm；體質量48～73(60.98±11.17)kg；OLV時間106～162(134.27±26.75)min；手術時間175～251(212.60±37.46)min。七氟烷組：男 19例，女11例；年齡60～70(65.07±4.70)歲；身高156～171(163.13±7.07)cm;體質量52～74(63.08±10.63)kg；OLV時間108～163(135.33±26.94)min；手術時間176～248(211.83±35.73)min。2組患者的性別、年齡、身高、體質量、OLV時間、手術時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，患者認真閱讀研究方案且自愿參加臨床研究并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

1.2.1 對照組對照組患者采用面罩吸氧去氮3 min，依次給予咪達唑侖(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20067040)0.06 mg·kg-1靜脈推注，枸櫞酸舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054171)0.5 μg·kg-1靜脈緩慢推注，依托咪酯乳劑(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20020511)0.2～0.3 mg·kg-1靜脈推注,待患者意識喪失后給予苯磺順阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183042)0.15 mg·kg-1緩慢靜脈推注。靜脈誘導后即可小潮氣量、低頻率手控呼吸。待肌松完全起效后，經(jīng)口插入合適型號的雙腔支氣管導管，聽診雙肺后調整雙腔管支氣管導管末端的位置。設定麻醉機參數(shù)，吸入氧氣混合空氣1.5 L·min-1,吸入氣氧濃度(fraction of inspire oxygen,FiO2)60%,潮氣量 6～8 mL·kg-1，吸呼比(inspiratory:expiratory,I:E)為 1:2，呼吸頻率設為12次·min-1,使術中呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2)保持在 35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。OLV時，調整麻醉機參數(shù)，吸入氧氣1.5 L·min-1，F(xiàn)iO2100%，潮氣量 5～6 mL·kg-1，I:E為 1.0:1.5，呼吸頻率 15次·min-1，PETCO2保持在35～45 mm Hg。靜脈泵注丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20040300)4～8 mg·kg-1和鹽酸瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20030197)0.1～0.5 μg·kg-1·min-1，泵注苯磺順阿曲庫銨2 μg·kg-1·min-1，根據(jù)麻醉監(jiān)測調控丙泊酚或瑞芬太尼用量，維持腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral idex，BIS)值在40～60之間，若手術過程中出現(xiàn)血壓低于誘導前基礎血壓的20%，靜脈注射鹽酸甲氧明(武漢遠大醫(yī)藥有限公司，國藥準字H42021934)1 mg，根據(jù)術中中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)調節(jié)補液量，并間斷查動脈血氣以便及時糾正電解質紊亂和酸堿失衡。OLV結束時，吸痰鼓肺。術畢患者由側臥位轉平臥位后外拔雙腔支氣管導管至插管深度為22 cm，聽診雙肺呼吸音調節(jié)氣管導管深度。手術結束前10 min 停用苯磺順阿曲庫銨，縫皮時停用瑞芬太尼，靜脈給予10 μg舒芬太尼，手術結束時停用丙泊酚?；颊呱w征平穩(wěn)后帶氣管導管送入蘇醒室，待患者肌張力恢復、意識恢復、潮氣量滿意后拔出氣管導管，觀察拔管后患者血氧飽和度，選擇給予面罩或鼻導管吸氧。待患者生命體征平穩(wěn)，能辨認時間、地點，Steward蘇醒評分達4分以上時送入病房。

1.2.2 七氟烷組七氟烷組患者手術方式、麻醉用藥及維持方案同對照組，不同之處在于七氟烷組患者OLV結束后給予體積分數(shù)10%七氟烷(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20071072)吸入30 min作七氟烷后處理。術畢處理方式同對照組。

1.3 觀察指標分別于麻醉誘導前(T0)、OLV結束后30 min(T1)、OLV結束后4 h(T2)、OLV結束后24 h(T3)采集患者橈動脈血標本，使用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定其血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、丙二醛(malondialdehyde malonic dialdehyde,MDA)水平及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，于T0、T1、T2、T3采集橈動脈血行血氣分析，記錄動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in artery，PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery,PaCO2)、FiO2，計算氧合指數(shù)(氧合指數(shù)=PaO2/FiO2×100%)。

2 結果

2.1 2組患者血清IL-8、TNF-α、MDA水平及SOD活性比較結果見表1。T0時,對照組與七氧烷組患者的血清 IL-8、TNF-α、MDA水平及SOD活性比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與T0時比較，2組患者T1、T2、T3時的血清 IL-8、TNF-α、MDA水平均顯著增高，SOD活性均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者T1、T2時的血清 IL-8、TNF-α、MDA水平與T3時比較均顯著增高，對照組患者T1、T2時的血清SOD活性與T3時比較顯著降低，七氟烷組患者T1時的血清SOD活性與T3時比較顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。T1、T2、T3時，七氟烷組患者的血清IL-8、TNF-α、MDA水平顯著低于對照組，SOD活性顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者血清IL-8、TNF-α、MDA、SOD水平及SOD活性比較

2.2 2組患者不同時間PaO2比較結果見表2。2組患者T0、T3時的PaO2比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。T1、T2時七氟烷組患者的PaO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者不同時間PaO2比較

2.3 2組患者不同時間PaCO2、氧合指數(shù)比較結果見表3。T0、T1、T2、T3時，對照組與七氟烷組患者的PaCO2比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。T0、T3時，對照組與七氧烷組患者的氧合指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；T1、T2時，七氟烷組患者的氧合指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與T0時比較，2組患者T1、T2、T3時的PaCO2均顯著增高，氧合指數(shù)均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與T3時比較，對照組患者T2時的PaCO2顯著增高，2組患者T1、T2時的氧合指數(shù)顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者不同時間PaCO2、氧合指數(shù)比較

3 討論

雙腔管OLV麻醉是一種比較特殊的麻醉方法，在食管癌根治術中發(fā)揮著重要的作用。單肺通氣麻醉在提供有效通氣的同時，能有效分隔雙肺進行通氣，為手術提供了極大的便利[4-5]。但OLV期間也會有許多問題：(1)OLV期間過度通氣會導致通氣的肺由于過度灌注而經(jīng)歷氧化應激和毛細血管剪切應力。除通氣側肺以外，手術操作和(或)切除塌陷的肺可能導致肺損傷。另外，低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)引起的低灌注會引起低氧血癥的改變。HPV使肺內血流重新分布，導致塌陷側肺血流阻力增大，SOD含量減少，活性氧增多，引起肺損傷。(2)OLV結束時塌陷肺的再擴張可引起持續(xù)性缺血再灌注損傷。LEITE等[6]通過對大鼠肺模型的研究發(fā)現(xiàn)，OLV 1 h或3 h后,肺再膨脹和再修復導致細胞因子釋放、蛋白外滲，中性粒細胞在肺泡內的聚集，炎癥細胞因子在局部損傷后釋放，可促進局部和對側肺損傷。因此，OLV在給手術提供便利的同時，也導致活性氧產(chǎn)生、促炎細胞因子釋放和中性粒細胞內流，對雙側肺造成肺損傷。

七氟烷后處理是相對預處理而言，其差異主要在于處理時機的不同。預處理發(fā)生在器官缺血前，旨在使其能夠適應和耐受隨后的缺血，而后處理則是在器官損傷的即刻或損傷形成之后對其進行干預處理，針對的是正在缺血或已缺血的臟器，旨在最大限度地減輕缺血性損傷。研究表明，七氟烷處理30 min即能起到肺保護作用[7-8]，七氟烷給藥后2 h，血清TNF-a、IL-1β和IL-10水平顯著降低[9]。七氟烷后處理是在OLV結束時進行的，OLV結束意味著手術已接近尾聲，過長時間的通氣將會延遲患者蘇醒，故本研究設計七氟烷后處理時間為30 min。

隨著胸腔鏡手術在臨床的逐漸開展，單肺通氣實施越來越多。而單肺通氣期間肺泡巨噬細胞和肺內中性粒細胞數(shù)量增加，使促炎因子及細胞間黏附因子合成和釋放增多[10]。中性粒細胞又通過與肺泡上皮細胞和內皮細胞相互作用，介導組織損傷。同時肺泡上皮細胞可產(chǎn)生、釋放趨化因子和細胞因子如TNF-α、IL-8等，加重肺組織炎癥反應[11]。SOD為人體內重要的抗氧化物，能夠抑制脂質過氧化物聚積，清除多余氧自由基。SOD的表達水平可以反映機體對氧自由基的清除能力。MDA是反映體內氧自由基水平和活性的重要指標[12]，被視為評估組織細胞損傷程度的間接指標。SOD和MDA在氧化應激中起重要作用。氧合指數(shù)能反映肺血管和肺泡損傷，氧合指數(shù)越低提示肺損傷越重。在OLV過程中肺氧化應激和促炎細胞因子增加是導致外科手術后肺損傷的重要原因之一。保護性的肺通氣策略及合理運用麻醉藥有利于降低OLV過程中低氧血癥和手術后肺損傷的發(fā)生率[13]。研究顯示，通過良好的麻醉干預可減輕單肺通氣中的肺損傷，而吸入性麻醉藥物在緩解肺部損傷、保護術中肺功能方面具有一定作用[14]。本研究顯示，與T0時比較，T1、T2、T3時2組患者的PaCO2及血清IL-8、TNF-α、MDA水平均顯著增高，氧合指數(shù)及血清SOD活性均顯著降低，其原因可能是HPV使肺內血流重新分布，導致塌陷側肺血流阻力增大，SOD活性降低，活性氧增多，引起肺損傷。另外，肺塌陷復張(缺血再灌注)后引起嚴重的氧化應激反應，導致外周靜脈血中氧化應激的系統(tǒng)標志物顯著增加且氧自由基生成量增加[15]。有研究顯示，OLV肺葉切除患者經(jīng)過七氟烷預處理后，其血清IL-8、TNF-α水平明顯低于對照組[16]。本研究結果顯示，與對照組比較，T1、T2、T3時七氟烷組患者血清IL-8、TNF-α、MDA水平均明顯降低，SOD活性均明顯增高，表明七氟烷后處理可以減輕炎癥因子的釋放。與對照組比較，T1、T2時七氟烷組患者PaO2均明顯升高；而患者不同時刻FiO2不同，因此組內不同時刻FiO2比較無意義。在相同吸氧方式、濃度、流量下與對照組比較，T1、T2時七氟烷組患者氧合指數(shù)均明顯升高，表明七氟烷后處理能夠改善肺的氧合功能，抑制炎癥因子釋放，減輕OLV所致的氧化應激損傷。

綜上所述，七氟烷后處理可以抑制行OLV下食管癌根治術患者炎癥細胞因子的產(chǎn)生，改善OLV時和術后的肺氧合功能，對OLV患者的肺損傷有一定的保護作用。