楊雙 唐艷紅

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060)

嘌呤能配體門控離子通道3(purinergic ligand-gated ion channel 3，P2X3)受體是嘌呤能受體家族的一員，它是一種非選擇性配體門控陽離子通道受體，與ATP結(jié)合后允許Ca2+、Na+和K+通過，以Ca2+為主[1-2]。P2X3受體廣泛分布于體重器官、組織及細(xì)胞，具有多種生物學(xué)功能。研究表明P2X3受體與疼痛[3]、咳嗽[4]、心血管系統(tǒng)疾病[5]和膀胱張力感受[6]等存在密切聯(lián)系；并且針對(duì)P2X3受體拮抗劑在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域做了大量的臨床試驗(yàn)，有望成為新的鎮(zhèn)痛藥物[7]。近年來研究發(fā)現(xiàn)P2X3受體在心血管系統(tǒng)疾病如高血壓[8]、缺血性心肌損害[9]、心肌梗死[10]和糖尿病心臟自主神經(jīng)損害[11]中也發(fā)揮重要作用。

P2X3受體高度選擇性地表達(dá)在中小初級(jí)神經(jīng)元中[12]。在高血壓、心肌缺血、心肌梗死和糖尿病等疾病中，體內(nèi)P2X3受體表達(dá)會(huì)明顯上調(diào)，通過P2X3受體拮抗劑阻斷P2X3受體或P2X3 shRNA干擾特定神經(jīng)元中的P2X3受體表達(dá)，能不同程度緩解這些疾病對(duì)機(jī)體造成的危害，這些研究表明P2X3受體有望成為干預(yù)心血管疾病的新靶點(diǎn)。

1 P2X3受體的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

P2X3受體以三聚體形式在生物體中發(fā)揮作用，包括三個(gè)P2X3受體亞基組成同質(zhì)三聚體或兩個(gè)P2X3受體亞基和一個(gè)P2X2受體亞基組成的異質(zhì)三聚體(P2X2/3R)。單個(gè)P2X3受體亞基由兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成，由一個(gè)大的糖基化細(xì)胞外環(huán)連接，其中包含許多二硫鍵和ATP結(jié)合位點(diǎn)[13]。研究發(fā)現(xiàn)ATP和P2X3受體拮抗劑的結(jié)合位點(diǎn)均位于胞外區(qū)域[14]。

最初發(fā)現(xiàn)P2X3受體在背根神經(jīng)節(jié)中表達(dá)[15]，后證實(shí)在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)(stellate ganglia，SG)等神經(jīng)節(jié)中也存在P2X3受體。同時(shí)有研究報(bào)道，富含豐富感覺神經(jīng)的膀胱組織[16]、咽部黏膜[17]也存在P2X3受體表達(dá)，分別與膀胱感覺信號(hào)傳遞和味覺的形成與傳導(dǎo)密切相關(guān)。心臟受神經(jīng)支配，研究發(fā)現(xiàn)心房和心室中存在P2X3受體表達(dá)，而且心房表達(dá)更高[18]；近年來研究還發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈體中的球細(xì)胞中也存在豐富的P2X3受體表達(dá)，并且頸動(dòng)脈體中的P2X3受體與高血壓存在密切聯(lián)系[19]。

2 P2X3受體的功能特點(diǎn)

P2X3受體在傷害性信息如疼痛的產(chǎn)生、傳遞中起著重要的作用。ATP作為P2X3受體的天然配體，既是生物體內(nèi)的能量供應(yīng)者，又是體內(nèi)疼痛等信號(hào)傳遞的信使[20]。ATP在心肌缺血、心肌梗死和神經(jīng)損傷等病理狀態(tài)下釋放增加，然后與P2X3受體結(jié)合引發(fā)傷害性痛覺的傳遞，同時(shí)P2X3受體也在上述疾病損傷過程中發(fā)揮作用[9，21]。目前研究表明，P2X3受體表達(dá)上調(diào)與痛覺過敏密切相關(guān)，通過P2X3受體拮抗劑阻斷P2X3受體能使疼痛得到一定緩解[22]。心血管系統(tǒng)疾病如心肌缺血、心肌梗死和高血壓會(huì)導(dǎo)致P2X3受體表達(dá)明顯上調(diào)，拮抗或干擾P2X3受體能一定程度減輕這些疾病對(duì)機(jī)體造成的損害，這表明在病理狀態(tài)下阻斷P2X3受體可能在心血管系統(tǒng)中充當(dāng)保護(hù)因子的角色。目前研究初步證實(shí)P2X3受體在上述心血管疾病中發(fā)揮重要作用，但其是否與其他心血管疾病如冠心病、心律失常相關(guān)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 P2X3受體與心血管疾病

3.1 P2X3受體與高血壓

越來越多研究證實(shí)P2X3與高血壓存在緊密的聯(lián)系，阻斷頸動(dòng)脈體中的P2X3受體能一定程度治療高血壓[23]。研究表明，高血壓存在交感-迷走神經(jīng)功能失衡，交感神經(jīng)過度激活在高血壓發(fā)病中扮演著重要的角色[24]。頸動(dòng)脈體作為體內(nèi)的化學(xué)感受器，能感受體內(nèi)的缺氧等刺激并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生調(diào)節(jié)，近年來發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈體中的球細(xì)胞存在P2X3受體的表達(dá)，這些受體與ATP結(jié)合后通過作用于巖神經(jīng)元(頸動(dòng)脈體感覺神經(jīng)元)使交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，進(jìn)而參與高血壓的病理生理過程。

Xue等[5]通過局部向頸動(dòng)脈體中注射Cas9質(zhì)粒(能破壞P2X3基因結(jié)構(gòu))后發(fā)現(xiàn)，與基線值相比較，14 d后犬的平均收縮期血壓從(152.5±3.0)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa) 降至(138.0±2.9)mm Hg(P=0.003)，平均舒張期血壓從(97.8±1.5)mm Hg 降至(87.2±2.3)mm Hg(P=0.002)。Pijacka等[8]發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠P2X3受體表達(dá)明顯升高，在高血壓大鼠中全身使用P2X3受體拮抗劑后能減少動(dòng)脈體傳入神經(jīng)元活動(dòng)，進(jìn)而降低血壓。但有趣的是，將頸動(dòng)脈體切除后P2X3受體拮抗劑仍能輕微降低血壓，這表明全身其他部位的P2X3受體可能也在高血壓疾病中發(fā)揮了部分作用。Moraes等[25]提出自發(fā)性高血壓大鼠的巖神經(jīng)元P2X3受體表達(dá)明顯上調(diào)，通過頸動(dòng)脈體局部使用P2X3受體拮抗劑AF-353能降低大鼠血壓。這些研究發(fā)現(xiàn)，阻斷P2X3受體后能間接降低交感神經(jīng)活性，進(jìn)而達(dá)到降低血壓的作用。此外，有研究[26]證實(shí)P2X3受體可能參與高血壓動(dòng)脈損傷過程。傳統(tǒng)中藥巴維蝶黃丸的提取物THC-002能減少高血壓大鼠膀胱P2X3受體表達(dá)[27]。

P2X3受體在高血壓疾病中表達(dá)上調(diào)，使用P2X3受體拮抗劑阻斷P2X3受體或質(zhì)粒破壞P2X3受體基因能通過降低交感神經(jīng)活動(dòng)一定程度降低血壓。雖然治療高血壓有很多藥物可以選擇，但難治性高血壓仍然缺乏有效的藥物。如果在難治性高血壓治療方面能發(fā)現(xiàn)與頸動(dòng)脈體消融或者去神經(jīng)支配具有同等效應(yīng)的P2X3受體拮抗劑，那么這可能預(yù)示著P2X3受體會(huì)成為高血壓干預(yù)的新靶點(diǎn)。

3.2 P2X3受體與心肌缺血和心肌梗死

近年來研究表明P2X3受體與心肌缺血和心肌梗死緊密相關(guān)。在心肌缺血、心肌梗死病理狀態(tài)下，P2X2/3和P2X3受體能通過刺激心臟交感神經(jīng)纖維引起交感神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)，而交感神經(jīng)過度激活會(huì)進(jìn)一步加劇大鼠心臟損傷；相反，阻斷P2X3受體能對(duì)缺血大鼠心肌產(chǎn)生保護(hù)作用[28]。

Shao等[29]通過皮下注射異丙腎上腺素構(gòu)造大鼠心肌缺血模型，檢測發(fā)現(xiàn)星狀神經(jīng)節(jié)P2X3受體表達(dá)上調(diào)，最終證實(shí)P2X3受體可能參與心肌缺血后疼痛感覺的傳遞。P2X3受體在心臟和結(jié)狀神經(jīng)節(jié)[9，30]處也有表達(dá)，并且在心肌缺血時(shí)該受體表達(dá)明顯增強(qiáng)，使用P2X3受體拮抗劑A317491后，與正常大鼠相比，缺血大鼠結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和心臟P2X3受體信使RNA和蛋白表達(dá)均較對(duì)照組低，同時(shí)心肌缺血大鼠心肌梗死標(biāo)志物水平以及期前收縮發(fā)生率也較對(duì)照組低，這表明阻斷P2X3受體對(duì)缺血心臟以及機(jī)體具有保護(hù)作用[9]。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)心肌梗死后的大鼠頸上神經(jīng)節(jié)P2X3受體表達(dá)明顯上調(diào)，上調(diào)的P2X3受體會(huì)加強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)一步加重心肌缺血損傷，使用中藥黃芩苷能通過減少交感神經(jīng)活動(dòng)改善心肌梗死面積，并對(duì)缺血心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)大鼠頸神經(jīng)節(jié)、背根神經(jīng)節(jié)的P2X3受體在心肌梗死后表達(dá)也明顯提高，同時(shí)伴隨血壓、心率的升高(表明交感神經(jīng)的過度激活)。心肌梗死大鼠用葛根素(葛根藥材提取物)干預(yù)后，SG、背根神經(jīng)節(jié)中上調(diào)的P2X3受體明顯下降，并通過降低交感神經(jīng)活動(dòng)減輕心肌缺血性損傷[21，31]。

P2X3受體在心肌缺血、心肌梗死時(shí)表達(dá)上調(diào)，同時(shí)伴隨交感神經(jīng)的過度激活，使用P2X3受體拮抗劑能減少交感神經(jīng)活動(dòng)，從而減輕缺血心肌損傷，最終起到保護(hù)心肌的作用。這表明P2X3受體可能成為心肌缺血、心肌梗死的干預(yù)靶點(diǎn)。既然P2X3受體在心肌梗死后能影響交感神經(jīng)活動(dòng)，那么其是否在心肌梗死導(dǎo)致的心律失常中發(fā)揮作用？這有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.3 P2X3受體與其他心血管代謝性疾病

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(diabetic cardiac autonomic neuropathy，DCAN)是糖尿病的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))神經(jīng)纖維的損傷，常?？梢鸶哐獕?、心律失常、心肌梗死和猝死等。研究發(fā)現(xiàn)，在DCAN中，使用P2X3 shRNA能通過干擾SG中的P2X3受體表達(dá)來降低交感神經(jīng)活性，進(jìn)而緩解糖尿病自主神經(jīng)病變[11]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，P2X3受體與葡萄糖激酶協(xié)同參與2型糖尿病的心臟自主神經(jīng)病變，葡萄糖激酶表達(dá)上調(diào)能加重P2X3受體介導(dǎo)的心臟交感神經(jīng)病變；相反使用葡萄糖激酶shRNA能通過減少SG中的P2X3受體表達(dá)緩解糖尿病心臟神經(jīng)病變[32]。Wang等[33]發(fā)現(xiàn)P2X和辣椒素受體分別參與了慢性心力衰竭Ⅲ組傳入神經(jīng)元的致敏和Ⅳ組傳入神經(jīng)元的脫敏；并且心力衰竭大鼠L4/5背根神經(jīng)節(jié)中P2X3受體表達(dá)比對(duì)照組高2.8倍。這些研究初步表明P2X3受體也在慢性心力衰竭、DCAN等心血管疾病中發(fā)揮重要作用，但P2X3受體與這些疾病的關(guān)系及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和探索。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，P2X3受體除與各種痛覺密切相關(guān)之外，也在高血壓、心肌缺血、心肌梗死和DCAN等心血管系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。P2X3受體在這些心血管疾病中表達(dá)明顯增加，并可能通過影響交感神經(jīng)活動(dòng)加劇對(duì)機(jī)體的損害，而P2X3受體拮抗劑能一定程度減輕這些疾病對(duì)機(jī)體造成的損害。從以上研究中不難發(fā)現(xiàn)，P2X3受體與交感神經(jīng)活動(dòng)密切相關(guān)；而大量研究證實(shí)心肌梗死導(dǎo)致的各種心律失常也與交感神經(jīng)活動(dòng)密不可分[34]。因此，P2X3受體通過何種機(jī)制影響交感神經(jīng)活動(dòng)？P2X3受體是否在心肌梗死后的各種心律失常中發(fā)揮重要作用？這或?qū)⒊蔀橐院蟮难芯繜狳c(diǎn)。同時(shí)，P2X3受體與高血壓二者緊密相連，但其在難治性高血壓的作用尚未被充分研究證實(shí)。深入研究P2X3受體與難治性高血壓的關(guān)系，將有助于開發(fā)新的藥物替代當(dāng)前的頸動(dòng)脈體消融或腎交感神經(jīng)切除手術(shù)?？傊?，P2X3受體已初步被證實(shí)在上述心血管疾病中發(fā)揮作用，但P2X3受體在其中具體的機(jī)理以及其是否在其他心血管疾病中發(fā)揮作用有待進(jìn)一步研究證實(shí)。