王 濤

(上海生農(nóng)生化制品股份有限公司，上海 201108)

環(huán)氧蟲啶[1]是由華東理工大學(xué)李忠團(tuán)隊創(chuàng)制，與上海生農(nóng)生化制品股份有限公司共同開發(fā)并成功商品化的一種新煙堿類殺蟲劑。環(huán)氧蟲啶(圖1)具有獨特的順式硝基構(gòu)型和七元氧橋雜環(huán)結(jié)構(gòu)，而吡蟲啉等其他煙堿類殺蟲劑中的硝基均為反式構(gòu)型。環(huán)氧蟲啶的作用機制與其他新煙堿類不同，與其他煙堿類殺蟲劑不產(chǎn)生交互抗性問題，對吡蟲啉等殺蟲劑產(chǎn)生抗性的害蟲有效[2]。因此，環(huán)氧蟲啶既可有效地防治害蟲，還可以解決昆蟲抗性問題，同時具有良好的生物安全性[3-4]。環(huán)氧蟲啶具有廣闊的市場前景和很高的開發(fā)價值。

文獻(xiàn)報道的環(huán)氧蟲啶合成方法主要有以下幾種：⑴ 以2-氯-5-氯甲基吡啶為原料，與過量的乙二胺縮合得到氯吡啶芐乙二胺；然后和1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯發(fā)生環(huán)合反應(yīng)脫除兩分子甲硫醇?xì)怏w，得到氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷中間體；最后該中間體與2,5-二甲氧基四氫呋喃在酸性條件下關(guān)環(huán)得到環(huán)氧蟲啶[1]。該合成方法收率低，并且會產(chǎn)生有毒和惡臭的甲硫醇，安全環(huán)保上存在較大隱患；⑵ 以偏二氯乙烯為原料，經(jīng)硝化后再與乙二胺縮合得到硝基亞甲基咪唑烷；然后與2-氯-5-氯甲基吡啶在二甲基亞砜溶劑下發(fā)生縮合反應(yīng)得到氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷中間體；最后與丁二醛發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到環(huán)氧蟲啶[5]。該合成方法收率偏低，且使用了難回收的二甲基亞砜溶劑，工業(yè)化價值不高；⑶ 以偏二氯乙烯為原料，先經(jīng)硝化后再在堿性條件下醇解得到二甲氧基硝基乙烯；然后與乙二胺縮合得到硝基亞甲基咪唑烷；再與2-氯-5-氯甲基吡啶在堿性條件下縮合得到氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷中間體[6-7]。該合成方法雖然比方法2 收率有所提高，但是二甲氧基硝基乙烯穩(wěn)定性較差，與2-氯-5-氯甲基吡啶縮合后溶劑仍然難回收，能耗高，不適合工業(yè)化。⑷ 仍以偏二氯乙烯為原料，經(jīng)硝化、醇解得到二甲氧基硝基乙烯，然后與方法一中得到的氯吡啶芐乙二胺在水做溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷中間體[8]。該合成方法雖然避免了高沸點溶劑的使用，但仍需使用二甲氧基硝基乙烯，此物質(zhì)穩(wěn)定性較差，收率偏低，工業(yè)化難度高。

筆者在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以2-氯-5-氯甲基吡啶為原料，先與乙二胺縮合得到氯吡啶芐乙二胺，然后與偏二氯乙烯經(jīng)硝化得到的1,1-二氯硝基乙烯進(jìn)行縮合得到氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷中間體，然后與丁二醛水溶液在酸性條件下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到環(huán)氧蟲啶。

1 試驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：布魯克 400MHz核磁共振儀(瑞士Bruker公司)；安捷倫 1260 液相色譜儀(美國Agilent 公司)；LC-MS 液質(zhì)聯(lián)用儀(美國Agilent 公司)；愛朗N-1100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(日本東京理化公司)。

試劑：2-氯-5-氯甲基吡啶(98%，上海阿拉丁生化科技有限公司)；乙二胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三氟乙酸等(AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；1,1-二氯硝基乙烯(97%，自制)[5]；丁二醛水溶液(50%，自制)。

1.2 合成方法

環(huán)氧蟲啶的合成路線如圖2 所示。

圖2 環(huán)氧蟲啶的合成路線

1.2.1 氯吡啶芐乙二胺(2)的合成

在裝有回流冷凝管、溫度計、恒壓滴液漏斗和攪拌器的500 mL 四口燒瓶中加入54.5 g (0.90 mol)乙二胺、13.3 g (0.33 mol)氫氧化鈉、150 mL 二氯甲烷，冰浴降溫至5 ℃，滴加50.0 g (0.30 mol) 2-氯-5-氯甲基吡啶，加畢，5 ℃保溫攪拌1 h，加入100 mL水水洗，靜置分層，有機相減壓濃縮回收溶劑，得到54.3 g 淺黃色油狀液體，即為氯吡啶芐乙二胺，含量95.6% (HPLC)，收率93.4%。LC-MS(m/z): 186 [M+1]+。

1.2.2 氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷(4)的合成

在裝有回流冷凝管、溫度計、恒壓滴液漏斗和攪拌器的500 mL 四口燒瓶中加入40.0 g (0.21 mol)氯吡啶芐乙二胺、200.0 g (0.50 mol)10%氫氧化鈉水溶液、40 mL 二氯甲烷，冰浴降溫至10 ℃，滴加36.6 g (0.25 mol) 1,1-二氯硝基乙烯，加畢，10 ℃保溫攪拌30 min，反應(yīng)物料過濾，濾餅水洗，烘干得到47.5 g淺黃色粉末狀固體，即為氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷，含量97.2% (HPLC)，收率86.6%。MS-EI (m/z): 254 M+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)，δ：8.89(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.78(d, J = 8 Hz, 1H), 7.52(d，J = 8 Hz，1H), 6.76(s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.64-3.51(m, 4H)。

1.2.3 環(huán)氧蟲啶(6)的合成

在裝有回流冷凝管、溫度計和攪拌器的500 mL四口燒瓶中加入36.1 g (0.21 mol)50%丁二醛水溶液、26.5 g (0.27 mol)三氟乙酸、250 mL 二氯甲烷，控制溫度20 ℃，分批加入50.0 g(0.19 mol)氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷固體，加畢，20 ℃保溫攪拌2 h，向反應(yīng)液中滴加10%氫氧化鈉水溶液使pH 至10 左右，靜置分層，有機相減壓濃縮回收溶劑，剩余物加入100 mL 甲醇打漿，過濾，烘干得到50.1 g 米白色粉末狀固體，即為環(huán)氧蟲啶，含量98.1%(HPLC)，收率80.2%。LC-MS (m/z): 323 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3)，δ: 8.26(s, 1H), 7.77(d, J = 12 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8 Hz, 1H), 5.56(d, J = 4 Hz, 1H), 5.16(d, J = 16 Hz, 1H), 5.10(d, J = 4 Hz, 1H), 4.55(d, J = 16 Hz, 1H), 3.69-3.60(m, 3H), 3.47-3.39(m, 1H), 2.21-1.94(m, 4H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 乙二胺的量對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響

反應(yīng)條件同1.3.1 節(jié)，考察乙二胺的量對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響，試驗結(jié)果見表1。

表1 乙二胺當(dāng)量對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響

由表1 數(shù)據(jù)可知，乙二胺當(dāng)量過低，氯吡啶芐乙二胺含量和收率都明顯下降，主要原因是乙二胺分子結(jié)構(gòu)中有2 個胺基，都可以與2-氯-5-氯甲基吡啶反應(yīng)形成雙分子縮合的雜質(zhì)。增加乙二胺當(dāng)量，同時采用滴加2-氯-5-氯甲基吡啶，可有效降低雙分子縮合雜質(zhì)的產(chǎn)生，繼續(xù)再增加乙二胺當(dāng)量至4當(dāng)量時，含量和收率沒有明顯增加。故選擇乙二胺當(dāng)量為3。

2.2 不同縛酸劑對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響

反應(yīng)條件同1.3.1 節(jié)，考察不同的縛酸劑對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響，試驗結(jié)果見表2。

表2 不同縛酸劑對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響

由表2 數(shù)據(jù)可知，隨著縛酸劑堿性的減弱，氯吡啶芐乙二胺含量和收率也隨著下降，而采用氫氧化鈉和氫氧化鉀做縛酸劑時，含量和收率都較高?？紤]到原材料成本因素，故選擇氫氧化鈉作為縛酸劑。

2.3 反應(yīng)溫度對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響

反應(yīng)條件同1.3.1 節(jié)，考察不同的反應(yīng)溫度對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響，試驗結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度對氯吡啶芐乙二胺(2)收率的影響

由表3 數(shù)據(jù)可知，反應(yīng)溫度過低，原料轉(zhuǎn)化不完全，氯吡啶芐乙二胺收率有所下降，而提高反應(yīng)溫度，副反應(yīng)增加，雜質(zhì)變多，收率也明顯下降。故選擇適宜的反應(yīng)溫度為5 ℃。

2.4 物料配比對氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷(4)收率的影響

反應(yīng)條件同1.3.2 節(jié)，考察物料配比對氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷(4)收率的影響，試驗結(jié)果見表4。

表4 物料配比對氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷(4)收率的影響

由表4 可知，隨著1,1-二氯硝基乙烯和堿的當(dāng)量下降，氯吡啶芐乙二胺物料轉(zhuǎn)化不完全，導(dǎo)致氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷收率和含量明顯下降；增加1,1-二氯硝基乙烯和堿的當(dāng)量，收率和含量也沒有增加。保持堿當(dāng)量不變，減少1,1-二氯硝基乙烯的當(dāng)量，收率也降低了；保持1,1-二氯硝基乙烯的當(dāng)量不變，減少堿的當(dāng)量，收率有所下降，增加堿的當(dāng)量，收率也沒有明顯增加。故適宜的物料配比為n(2)∶n(1,1-二氯硝基乙烯)∶n(氫氧化鈉)= 1.0∶1.2∶2.4。

2.5 反應(yīng)溫度對氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷(4)收率的影響

反應(yīng)條件同1.3.2 節(jié)，考察不同反應(yīng)溫度對氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷(4)收率的影響，試驗結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)溫度對氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷(4)收率的影響

由表5 數(shù)據(jù)可知，降低反應(yīng)溫度，由于原料轉(zhuǎn)化不完全，收率有所下降，而提高反應(yīng)溫度，副反應(yīng)增加，收率也明顯下降。故選擇適宜的反應(yīng)溫度為10 ℃。

2.6 投料方式對關(guān)環(huán)反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)條件同1.3.3 節(jié)，考察不同的投料方式對關(guān)環(huán)反應(yīng)中環(huán)氧蟲啶收率的影響，試驗結(jié)果見表6。

表6 投料方式對關(guān)環(huán)反應(yīng)收率的影響

由表6 數(shù)據(jù)可知，投料方式對環(huán)氧蟲啶收率的影響較大，采用一鍋投、滴加丁二醛或滴加三氟乙酸的投料方式，環(huán)氧蟲啶的收率均偏低，可能的主要原因是中間體(4)局部濃度過高后，多分子中間體易與丁二醛兩邊的醛基加成生成雜質(zhì)；而采用分批加中間體(4)或滴加(4)的溶液時，環(huán)氧蟲啶的收率明顯提高?？紤]到投料方便操作和簡化，故選擇合適的投料方式為分批加氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷固體(4)。

2.7 不同酸對關(guān)環(huán)反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)條件同1.3.3 節(jié)，考察不同種類的酸對關(guān)環(huán)反應(yīng)中環(huán)氧蟲啶收率的影響，試驗結(jié)果見表7。

由表7 數(shù)據(jù)可知，酸對關(guān)環(huán)反應(yīng)收率的影響也較大，無機酸類的關(guān)環(huán)收率低于有機酸類的，在進(jìn)一步考察的幾個有機酸類中三氟乙酸的關(guān)環(huán)收率最高；而在關(guān)環(huán)反應(yīng)的體系中，若不加任何酸，中間體(4)不反應(yīng)，得不到環(huán)氧蟲啶，故選擇三氟乙酸作為關(guān)環(huán)反應(yīng)的酸催化劑。

表7 不同的酸對關(guān)環(huán)反應(yīng)收率的影響

2.8 關(guān)環(huán)反應(yīng)合成環(huán)氧蟲啶機理探討

在關(guān)環(huán)反應(yīng)合成環(huán)氧蟲啶的反應(yīng)體系中，氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷和丁二醛在酸性條件下先加成得到含七元環(huán)的雙羥基加成物，然后再在酸性條件下，雙羥基醚化脫水得到含氧橋環(huán)的七元雜環(huán)結(jié)構(gòu)?？赡艿姆磻?yīng)機理如圖3 所示。

圖3 關(guān)環(huán)反應(yīng)合成環(huán)氧蟲啶可能的反應(yīng)機理

3 結(jié) 論

以2-氯-5-氯甲基吡啶為原料，先與乙二胺縮合得到氯吡啶芐乙二胺，然后與1,1-二氯硝基乙烯進(jìn)行縮合得到氯吡啶硝基亞甲基咪唑烷中間體(4)，對兩步縮合反應(yīng)進(jìn)行了工藝優(yōu)化，以兩步80.8% (以2-氯-5-氯甲基吡啶計)的收率得到中間體(4)。

環(huán)氧蟲啶關(guān)環(huán)反應(yīng)中，通過對投料方式和酸種類的優(yōu)化以及反應(yīng)機理的探討，以80.2%的關(guān)環(huán)收率得到環(huán)氧蟲啶。該合成方法具有路線短，工藝過程簡單，各步收率較高等優(yōu)點，適合工業(yè)化放大。