馬博聰，趙明，孫榮國(guó)，賈國(guó)偉，張巍

高血壓是老年人常見的慢性疾病，也是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素之一。國(guó)內(nèi)外研究表明，高血壓引起的靶器官損害不僅與血壓水平有關(guān)，血壓晝夜節(jié)律異常同樣可導(dǎo)致或加重靶器官損害。高齡老年高血壓患者的血壓變化趨勢(shì)及血壓晝夜節(jié)律有其特殊性，以往關(guān)于血壓晝夜節(jié)律的研究多針對(duì)普通年齡高血壓群體，缺乏專門針對(duì)高齡老年高血壓患者的臨床研究。此外，血壓的變異性增大可加劇高血壓患者的靶器官損害，是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一。理想的降壓治療不僅要降低血壓水平，還要兼顧糾正異常的血壓節(jié)律及減少血壓的變異性。以氨氯地平為代表的非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑具有良好的安全性、有效性及持久性，常作為老年高血壓患者的一線降壓藥物。本研究根據(jù)時(shí)間治療學(xué)原理，通過調(diào)整氨氯地平服用時(shí)間的方法，分析其對(duì)糾正高齡老年高血壓患者異常血壓節(jié)律及變異性的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 連續(xù)入選2014年9月至2016年9月于河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)科門診就診的高血壓患者123例，其中男性76例，女性47例，年齡80～86（83±2.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲；長(zhǎng)期晨起規(guī)律服用氨氯地平降壓；符合2010年修訂的《中國(guó)高血壓防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg[1]（1 mmHg=0.133 kPa）；自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓病，惡性腫瘤，腦血管疾病，心肝腎等重要臟器功能障礙等影響因素。對(duì)入選患者啟動(dòng)第一次24 h血壓動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，將其中非杓型血壓患者納入夜間服用氨氯地平組，其余納入晨起服用氨氯地平組，2周后再次行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，并對(duì)兩組患者的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)參數(shù)及血壓變異性進(jìn)行比較。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)方法 本研究采用日本AND TM-2430型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。入選后即啟動(dòng)第1次24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM），由專業(yè)人士使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，將袖帶固定于患者上臂，下緣距肘窩2～3 cm，松緊度以能容納二指為限。調(diào)整監(jiān)測(cè)間隔：日間（08:00～22:00），每30 min測(cè)量1次；夜間（22:00～次日08:00），每60 min測(cè)量1次。24 h內(nèi)有效監(jiān)測(cè)次數(shù)不少于總血壓獲得次數(shù)的80%，監(jiān)測(cè)期間為保證成功率，受檢患者在測(cè)量血壓期間盡量保持被測(cè)上肢相對(duì)固定。非杓型血壓的定義：根據(jù)1990年柏林自動(dòng)血壓監(jiān)測(cè)會(huì)議提出的夜間平均血壓下降程度＜日間平均血壓的10%為非杓型血壓，＞10%為杓型血壓。

1.2.2 臨床觀察指標(biāo) 高齡老年患者調(diào)整服藥時(shí)前后的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)指標(biāo)，如：24 h平均收縮壓（24h SBP），24 h平均舒張壓（24h DBP），白晝平均收縮壓（dSBP），白晝平均舒張壓（dDBP），夜間平均收縮壓（nSBP），夜間平均舒張壓（nSDP），并比較患者血壓晝夜節(jié)律的變化。血壓變異性（BPV）的相關(guān)指標(biāo)：24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（24h SSD），24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（24h DSD），白晝收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（dSSD），舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（dDSD），夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（nSSD）和舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（nDSD）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、診室血壓參數(shù)等各項(xiàng)指標(biāo)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05，表1）。

2.2 不同服藥時(shí)間對(duì)高齡患者血壓節(jié)律的影響 晨起服用氨氯地平時(shí)高齡老年高血壓患者杓型血壓的比例為12.3%，而將服藥時(shí)間調(diào)整為夜間后，杓型血壓的比例為46.1%，杓型血壓的比例呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，具有顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表2）。

表1 晨起服藥組及夜間服藥組患者的一般情況

2.3 不同服藥時(shí)間對(duì)高齡患者動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)的影響 與晨起服藥相比，夜間服藥組的高齡老年高血壓患者的24h DBP，dSBP， nSDP，dDBP等ABPM參數(shù)并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。而夜間服藥時(shí)24h SBP，nSBP等參數(shù)較日間服藥組降低，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.05，表3）。

2.4 調(diào)整服藥時(shí)前后血壓變異性的比較 將服藥時(shí)間調(diào)整為夜間后，血壓變異性相關(guān)指標(biāo)如24h SSD，24h DSD，dSSD，dDSD，nSSD，nDSD等均較晨起服藥時(shí)降低，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.05，表4）。

表2 不同服藥時(shí)間血壓晝夜節(jié)律的變化

表3 不同服藥時(shí)間動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)的分析結(jié)果

表4 不同服藥時(shí)間血壓變異性的分析

3 討論

我國(guó)人口老齡化加速，80歲以上老年人所占人口比例逐年增加，高血壓的患病率隨著人們年齡增長(zhǎng)也顯著增加。80歲以上的人群中，約70%～90%患有高血壓病[2]。高血壓是危害老年人健康的重大公共衛(wèi)生問題。隨年齡增長(zhǎng)，動(dòng)脈僵硬度增加，順應(yīng)性降低，頸動(dòng)脈壓力感受器敏感性降低，高齡老年高血壓患者一般以收縮壓升高為主，且多伴血壓節(jié)律的異常[3]。正常人血壓曲線常呈“雙峰一谷”的長(zhǎng)柄杓型[4]，但高血壓患者血壓晝夜節(jié)律逐漸弱化，血壓晝夜節(jié)律異常比例升高[5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，80歲以上高血壓患者中，非杓型血壓的發(fā)生率可高達(dá)69%[6]。本研究中，調(diào)整服藥時(shí)間前高齡老年高血壓患者非杓型血壓的發(fā)生率為88.7%，與以往的流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)論基本相符。血壓晝夜節(jié)律的紊亂易導(dǎo)致和加重靶器官的損害，增加心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率。因此，如能在血壓控制達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上兼顧糾正異常的晝夜節(jié)律，則可為高齡老年高血壓患者帶來更多的臨床獲益。

本研究中顯示，夜間服用氨氯地平可以有效的降低動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗藥，藥物起效迅速有力，可直接作用于血管平滑肌，擴(kuò)張外周動(dòng)脈擴(kuò)，降低外周血管阻力，有效降低夜間血壓，保護(hù)靶器官。血壓的晝夜節(jié)律是造成靶器官功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。氨氯地平作為一種長(zhǎng)效鈣拮抗藥，藥效可維持24 h以上，對(duì)高血壓老年患者血壓晝夜節(jié)律的改善效果更好。本研究結(jié)果證實(shí)夜間服用氨氯地平對(duì)高齡高血壓患者血壓晝夜節(jié)律具有明顯的改善作用（P＜0.05）。夜間服用氨氯地平可糾正血壓晝夜節(jié)律，將非杓型高血壓恢復(fù)成杓型高血壓，可能機(jī)制為晨起服藥后經(jīng)過代謝，夜間血藥濃度不足，睡前服藥有效增加夜間血藥濃度，從而有效降低夜間血壓，糾正血壓晝夜節(jié)律。

本研究發(fā)現(xiàn)，80歲以上原發(fā)性高血壓患者中，夜間服藥組中的血壓變異性相關(guān)指標(biāo)如24h SSD，24h DSD，dSSD，dDSD，nSSD，nDSD等均較晨起服藥時(shí)降低（P＜0.05）。BPV是指一定時(shí)期內(nèi)血壓的波動(dòng)水平，臨床上多采用24 h AMBP進(jìn)行評(píng)估。高血壓病所致的靶器官損害，與血壓水平、晝夜節(jié)律、BPV均具有相關(guān)性。作為高血壓病靶器官損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BPV增大可導(dǎo)致心肌組織損傷、血管重構(gòu)、尿蛋白增多，從而增加罹患冠心病、卒中、腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)[7]。Alperovith等[8]對(duì)6506例老年人進(jìn)行8年隨訪后發(fā)現(xiàn)，老年癡呆的發(fā)生機(jī)率與BPV增大相關(guān)，而與血壓的平均水平不相關(guān)。降低血壓水平的同時(shí)減少患者BPV，則可為高血壓患者帶來更多獲益。Hoshino等[9]研究發(fā)現(xiàn)，夜間聯(lián)合服用氨氯地平和奧美沙坦，不僅降低患者的BPV，還可減少尿蛋白排泄。本研究中雖未聯(lián)合使用ARB類降壓藥物，但氨氯地平單藥夜間服藥同樣能降低高齡老年患者BPV水平，提示作為長(zhǎng)效降壓藥物，氨氯地平夜間血藥濃度較高，通過抑制血壓晨峰，降低夜間血壓達(dá)到該作用。而降低尿蛋白水平可能與使用ARB類藥物，擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈相關(guān)，本研究中未對(duì)此機(jī)制進(jìn)行研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，在80歲以上原發(fā)性高血壓患者中，夜間服用氨氯地平可降低dSSD。Webb等[10]比較不同種類降壓藥隨診間血壓變異性表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β-受體阻滯劑增加個(gè)體間收縮壓變異性，而鈣離子通道阻滯劑和非袢利尿劑降低個(gè)體間收縮壓的變異性。當(dāng)僅與安慰劑相比，鈣離子通道阻滯劑降低個(gè)體間收縮壓變異性的效應(yīng)最大。在動(dòng)物模型方面，有研究提示在自發(fā)性高血壓大鼠中，聯(lián)合應(yīng)用氫氯噻嗪和尼群地平比單一用藥，能明顯降低血壓和血壓變異性，這兩種藥在降低收縮壓和收縮壓變異性方面有明顯的協(xié)同作用[11]。氨氯地平作為老年高血壓患者的一線降壓藥物，除具有穩(wěn)定有效的降壓作用外，可降低BPV，減輕靶器官損害。有關(guān)不同種類降壓藥對(duì)血壓變異性影響的研究較多，但無論是人類還是動(dòng)物模型方面，多數(shù)研究提示鈣拮抗劑能降低血壓變異性，而血壓變異性又與靶器官損害密切相關(guān)。有報(bào)道指出長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用利尿劑和硝苯地平對(duì)于降低血壓變異性、恢復(fù)壓力反射器敏感性和靶器官保護(hù)方面有明顯的協(xié)同效應(yīng)。除了降低血壓，血壓變異性降低和壓力反射敏感性增加對(duì)于靶器官保護(hù)有重要意義[12]。提示我們，對(duì)于高齡老年高血壓患者，夜間服用氨氯地平，同樣可有效控制BPV相關(guān)指標(biāo)。

綜上所述，對(duì)于80歲以上高齡老年高血壓患者這一特殊群體，夜間服用氨氯地平同樣可有效控制血壓，降低BPV。因此，對(duì)于血壓節(jié)律異常的高齡老年高血壓患者，從平穩(wěn)降壓，糾正異常的血壓節(jié)律，預(yù)防心腦血管事件，減少靶器官損害的角度考慮，選擇夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物不失為一種可行的治療方案。今后，我們需進(jìn)一步開展相關(guān)臨床研究來闡明其他種類降壓藥對(duì)血壓晝夜節(jié)律及變異性的影響，指導(dǎo)臨床高血壓的治療以及預(yù)防靶器官損害的發(fā)生。