謝鴻陽，黃勇華，趙弘軼，魏微，馬鐵

盡管COVID-19病毒在全球大流行為世界按下了暫停鍵，但并未阻擋神經(jīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前進(jìn)的步伐。隨著老齡化社會的到來和公眾生活水平的提高，腦小血管?。–SVD）逐漸成為影響人類健康的重要疾病。2020年，無論是從基礎(chǔ)到臨床，還是從機(jī)制到治療，CSVD的研究均取得了令人鼓舞的成果。本文對過去的一年中關(guān)于CSVD的主要研究成果進(jìn)行了簡要總結(jié)，以期進(jìn)一步加深對于CSVD的理解。

1 CSVD的血壓控制：降低血壓還是減少血壓波動？

近年來部分研究表明，在老年人中，隨著年齡增長，血壓水平對中風(fēng)、癡呆以及CSVD的關(guān)聯(lián)逐漸減弱。但數(shù)小時、數(shù)天或者數(shù)年內(nèi)的血壓變化卻可能明顯增加相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險。不少研究探索了血壓變異程度與CSVD之間的關(guān)系，但很大程度受到樣本量及橫斷面研究的影響，并未得出一致的結(jié)論。

2020年在THE American College Of Cardiology發(fā)表的了一項(xiàng)研究[1]，采用大型前瞻性隊(duì)列研究討論了血壓變異度與CSVD之間的關(guān)系。該研究作為CSVD相關(guān)的大型社區(qū)研究“鹿特丹研究”中的一部分，共納入2348名社區(qū)老年人，進(jìn)行了長達(dá)15～25年的隨訪。

研究按照平均每年血壓變異程度進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)越大的血壓變異度往往伴隨著越高負(fù)荷的白質(zhì)高信號、腔梗及微出血?？v向隨訪中，血壓變異度與白質(zhì)高信號進(jìn)展速度呈顯著正相關(guān)，但對于腔梗及微出血進(jìn)展并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性（圖1）。研究還進(jìn)一步應(yīng)用彌散張量成像（DTI）技術(shù)，探究顱內(nèi)腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)微結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)血壓變異越大，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害越嚴(yán)重（圖2）。

隨后在2020年stroke發(fā)表的一篇薈萃分析中[2]，對之前發(fā)表的研究進(jìn)行了整合，也得出了相似的結(jié)論，在4年的平均隨訪期，發(fā)現(xiàn)收縮期血壓變異度與顱內(nèi)白質(zhì)高信號的嚴(yán)重程度及進(jìn)展速度呈顯著正相關(guān)。

這些研究明確了血壓變異度與老年人CSVD之間的相關(guān)性，維持血壓平穩(wěn)將延緩認(rèn)知與運(yùn)動功能障礙進(jìn)展速度。

圖2 SBP與白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)完整性的關(guān)系

2 CSVD的精神障礙：淡漠在早期診療的重要性

淡漠作為CSVD重要的精神癥狀近年來逐漸得到越來越多關(guān)注。2020年Tay等在J Neurol Neurosurg Psychiatry發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于CSVD患者淡漠與癡呆的相關(guān)性研究[3]。

該研究共納入了2個隊(duì)列研究進(jìn)行分析：①SCANS（St. George’s Cognition and Neuroimaging in Stroke）共納入104例CSVD患者，19.8%的參與者在隨訪中出現(xiàn)了癡呆，中位時間為4.99年；②RUN DMC（Radboud University Nijmegen Diffusion Tensor and Magnetic Resonance Cohort）共納入352例CSVD患者，10.8%的參與者在隨訪中出現(xiàn)了癡呆，中位時間為3.33年。2個隊(duì)列中基線水平的淡漠程度與癡呆風(fēng)險呈明顯正相關(guān)，而抑郁則未見明顯相關(guān)性（圖3）。SCANS隊(duì)列還進(jìn)一步分析了淡漠評分的增加與癡呆的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)在單因素對比中，兩者未見明顯相關(guān)性，但多因素分析中卻發(fā)現(xiàn)了顯著關(guān)聯(lián)。提示淡漠評分的改變可能只對特定亞組的癡呆患者起著預(yù)測作用。

鑒于淡漠對于CSVD的重要意義，隨著影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，應(yīng)用DTI分析淡漠的機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)。2020年在Progress In Neurobiology發(fā)表了一項(xiàng)研究[4]，對血管性疾病中淡漠的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制進(jìn)行了綜述。其中特別對CSVD的淡漠現(xiàn)象進(jìn)行了分析，指出無論遺傳性和散發(fā)性CSVD，均可見廣泛的腦白質(zhì)損害，如前扣帶回、胼胝體、前額葉等重要部位。這些部位的白質(zhì)損害使全腦網(wǎng)絡(luò)連接受損，尤其是關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的減少、局部及全局傳導(dǎo)效率的減低，進(jìn)而引起動機(jī)相關(guān)的認(rèn)知障礙，導(dǎo)致淡漠的形成（圖4）。

圖3 基線水平淡漠、抑郁評分和全因癡呆的關(guān)系

圖4 CSVD中淡漠相關(guān)的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)損害

上述研究通過2個較大的隊(duì)列研究，進(jìn)一步證實(shí)了淡漠與CSVD的相關(guān)性，并指出淡漠可能并非CSVD的并發(fā)癥，而是其早期癥狀。因此淡漠的評估作為一種無創(chuàng)和廉價的方法，對早期識別CSVD，預(yù)測癡呆風(fēng)險起著重要作用。而近年來對淡漠患者的腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)研究，也為明確疾病的病理生理機(jī)制、研發(fā)有效的干預(yù)措施提供了重要依據(jù)。

3 CSVD的基因研究：大型隊(duì)列研究

作為CSVD重要的研究方向，基因研究一直是近年來的熱點(diǎn)。2020年在Nature Communications上報道了一項(xiàng)大型的研究[5]，共納入了CHARGE、WMH-Stroke以及UK Biobank 3項(xiàng)CSVD基因分析的數(shù)據(jù)，總?cè)藬?shù)42 310例，通過GWAS的方法，確定了19個獨(dú)立的位點(diǎn)與WMH（腦白質(zhì)高信號）相關(guān)，其中10個是以前未報告基因區(qū)域。同時考慮到FA及MD值可能較白質(zhì)高信號更好地反映顱內(nèi)白質(zhì)變化情況，因此該研究對UK Biobank數(shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，并確定了與FA值相關(guān)的8個獨(dú)立位點(diǎn)（7個以前未報告的位點(diǎn)）和MD值相關(guān)的6個獨(dú)立位點(diǎn)（5個以前未報告的位點(diǎn)）（圖5）。

這項(xiàng)研究將CSVD相關(guān)聯(lián)的基因數(shù)量增至31個，部分基因與其他血管性疾病及相關(guān)危險因素的基因相互重疊，證實(shí)了CSVD與其他血管性疾病可能有著共同的遺傳學(xué)特征。同時某些基因往往與新陳代謝、免疫等因素相關(guān)，可能提示CSVD進(jìn)展過程中，這些方面的遺傳因素可能起著重要作用。值得注意的是，部分與DTI相關(guān)的基因位點(diǎn)，在既往報道中與智力、精神分裂癥、自閉癥、抑郁癥等基因位點(diǎn)重疊，這代表了白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的損害在精神疾病中可能起著重要作用（圖6～7）。這項(xiàng)遺傳學(xué)研究為我們進(jìn)一步理解小血管疾病的生物學(xué)機(jī)制提供了方向。

圖5 CSVD患者中與WMH、FA、MD相關(guān)聯(lián)基因

圖6 WMH、FA和MD與其他疾病或特征的基因相關(guān)性（*及?表示具有顯著關(guān)聯(lián)）

4 單基因CSVD：歐洲診斷及治療的專家共識

早在20多年前就有研究報道了常染色體顯性遺傳性腦動脈病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。–ADASIL），隨著對遺傳性小血管疾病的認(rèn)識不斷加深，近年來又發(fā)現(xiàn)了更多的單基因遺傳病，但關(guān)于單基因CSVD的診斷和治療缺乏指南。

2020年歐洲神經(jīng)病學(xué)年會上，為了進(jìn)一步規(guī)范單基因CSVD的診斷及治療，由歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會的神經(jīng)遺傳學(xué)和卒中小組認(rèn)可，采用Delphi法，邀請了來自歐洲CSVD領(lǐng)域的專家，制定了單基因CSVD診療的專家共識[6]。該共識主要針對CADASIL、CARASIL、HTRA1、PADMAL、FD、MELAS、（COL4）A1/2及RVCL-S等單基因遺傳病進(jìn)行了討論，提出了單基因CSVD的“預(yù)警信號”，專家們在有家族史、發(fā)病年齡小、具有特定顱外或全身表現(xiàn)、特定的影像學(xué)特征現(xiàn)等方面形成了共識。其中值得注意的是，專家們認(rèn)為即使在有常規(guī)血管危險因素的患者中，也不應(yīng)排除單基因CSVD的診斷。討論通過了適用所有單基因CSVD管理的一般原則，尤其強(qiáng)調(diào)在診斷單基因遺傳病后應(yīng)全面評估血管危險因素，并建議改變生活方式。除非出現(xiàn)了新的癥狀或體征，否則不必進(jìn)行MRI的隨訪。同時針對具體單基因遺傳病，專家們總結(jié)出了其特定臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，也對每種單基因遺傳病從基因檢測到治療給出了個體化的建議。

歐洲專家共識的達(dá)成，為我們針對單基因遺傳CSVD的診斷及治療提供了規(guī)范化的指導(dǎo)意見，為臨床醫(yī)生提供了一個基本框架，也為今后制定指南提供了依據(jù)，但仍需進(jìn)一步的多中心、大樣本的研究提升證據(jù)水平。

圖7 WMH、FA和MD與其他疾病或特征基因位點(diǎn)的交叉

5 CSVD背景下：房顫患者再發(fā)卒中

近年來隨著對CSVD的認(rèn)識不斷加深，研究者們對于CSVD患者其他疾病的發(fā)病率及嚴(yán)重程度愈發(fā)感興趣，這關(guān)系到疾病的預(yù)后及臨床干預(yù)時機(jī)的選擇，可進(jìn)一步推動相關(guān)疾病的診療水平。

2020年在Stroke上的一項(xiàng)研究報道了在CSVD背景下，房顫患者抗凝治療后再發(fā)卒中的情況[7]，該研究屬于ROMIS-2隊(duì)列研究的一部分，是一項(xiàng)多中心前瞻性研究。

研究共納入了1419例患者，中位隨訪時間為2.3年，研究發(fā)現(xiàn)與不存在CSVD的患者比較，存在CSVD的患者更容易再發(fā)缺血性卒中事件，是對照組的2.2倍，且CSVD影像學(xué)評分越高，再發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險越高，這些結(jié)果即使調(diào)整CHA2DS2-VASC評分、性別、年齡及其他相關(guān)血管危險因素后仍然存在（圖8）。

該研究證實(shí)了CSVD是房顫患者再發(fā)缺血性卒中的重要危險因素，因此對于合并CSVD患者而言，抗凝治療的方案可能需要個體化調(diào)整，以期降低卒中再發(fā)的風(fēng)險。

CSVD并非局限在顱內(nèi)的疾病，更是全身性疾病，因此該研究也為CSVD患者，其他疾病的發(fā)病及進(jìn)展情況的研究提供了重要思路。

圖8 隨訪期間是否存在CSVD、CSVD總評分或單獨(dú)CSVD標(biāo)志物與缺血性卒中的關(guān)系

6 CSVD的重要機(jī)制：血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常

CSVD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制一直是研究者們關(guān)注的熱點(diǎn)。從維持血腦屏障的完整性到神經(jīng)血管偶聯(lián)的重要媒介，甚至影響細(xì)胞間相互作用，進(jìn)一步影響周圍的腦組織，越來越多的研究證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞在CSVD中的重要作用。2020年在Trends In Neurosciences發(fā)表了一篇綜述，就內(nèi)皮細(xì)胞如何參與CSVD形成進(jìn)行了闡述[8]。

文章多維度、系統(tǒng)地介紹了內(nèi)皮細(xì)胞以及其所參與的神經(jīng)膠質(zhì)血管單元的結(jié)構(gòu)及功能。指出血流（血管功能障礙）、血腦屏障（屏障功能障礙）以及血管壁細(xì)胞-腦細(xì)胞相互作用（細(xì)胞生物功能障礙）可能是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的重要原因。但在不同的組織，甚至顱內(nèi)不同血管中（如小動脈和小靜脈），內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的機(jī)制可能有所不同。

隨后對內(nèi)皮細(xì)胞所介導(dǎo)的腦小血管損傷的重要分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)介紹，包括NO水平下降、血腦屏障功能異常、異常的增殖、基質(zhì)金屬蛋白酶、內(nèi)皮素及血管性血友病因子分泌異常等，為我們?nèi)媪私釩SVD患者血管損傷提供了重要指引。

文章還指出CSVD的動物模型為我們提供了重要平臺，幫助我們尋找減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)CSVD的治療靶點(diǎn)，并將這些轉(zhuǎn)化為有效的治療方法。目前研究CSVD內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙常用3大類動物模型有：選擇性喂養(yǎng)模型（高血壓）、遺傳模型及手術(shù)模型。并就高血壓大鼠ATP11B異常；遺傳模型中NOTCH3、COL4A1/A2、HTRA1基因改變等；手術(shù)模型中腹腔及腦內(nèi)注射藥物、雙側(cè)頸動脈狹窄等如何介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損害進(jìn)行了簡要介紹。

文章最后指出，在個別研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分CSVD的特征是可逆的，且已經(jīng)有藥物可能減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。這將為CSVD的治療提供重要的切入點(diǎn)，促使更多的藥物研發(fā)及臨床試驗(yàn)，通過內(nèi)皮細(xì)胞正常化來改善腦實(shí)質(zhì)異常。

7 腦微出血患者急性卒中溶栓治療：溶栓前評估與收益

最新卒中指南提出，大于10個微出血（CMBs）是急性缺血性卒中靜脈溶栓的相對禁忌癥。但對于伴有CMBs的患者而言，何種情況下進(jìn)行微出血的評估及溶栓后收益情況，目前尚不清楚。因倫理原因，無法對CMBs患者卒中后收益情況進(jìn)行隨機(jī)對照的前瞻性研究。

2020年Stroke發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于CMBs患者溶栓收益情況的研究[9]。該文章通過對已發(fā)表的相關(guān)研究中的配對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評估治療前篩查CMBs的合理性，并觀察高CMBs負(fù)荷的患者靜脈溶栓的療效。

研究發(fā)現(xiàn)高負(fù)荷患者靜脈溶栓的凈收益率始終低于低負(fù)荷的患者，尤其在發(fā)生嚴(yán)重卒中的老年患者中（年齡＞80歲、NIHSS評分＞15分），這一差異達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。在低負(fù)荷患者中，溶栓凈收益得分始終是正值，但隨著治療延遲時間增加而減低。對于高負(fù)荷患者而言，凈收益得分可以為正也可為負(fù)，這與年齡、中風(fēng)嚴(yán)重程度、治療延遲時間均有關(guān)（圖9）。同時該研究指出，總體而言，除非核磁共振成像（MRI）可以像電子計算機(jī)斷層掃描（CT）一樣快速進(jìn)行，或者其他臨床信息提示CMBs的數(shù)量＞10，否則不建議溶栓前常規(guī)MRI評估患者微出血。

圖9 靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的療效（藍(lán)色為≤10CMBs；紅色為＞10CMBs）

8 腔隙性腦梗死的治療：西洛他唑的臨床試驗(yàn)

針對CSVD的治療，目前尚無特效藥物可以有效干預(yù)腦小血管的進(jìn)行性損害。從常規(guī)降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集角度均無法有效的改善患者認(rèn)知及運(yùn)動功能損害。

近年來為了探究小血管的治療，國內(nèi)外開展了許多臨床試驗(yàn)，尤其是西洛他唑的研究，取得了一定進(jìn)展。西洛他唑是磷酸二酯酶3’抑制劑，除溫和的抗血小板作用外，還具有穩(wěn)定內(nèi)皮，修復(fù)損傷髓鞘和協(xié)助星形膠質(zhì)細(xì)胞傳遞能量等作用。

2020年Stroke上發(fā)表了一篇針對西洛他唑治療卒中的薈萃分析，共納入了19項(xiàng)研究[10]。檢索中發(fā)現(xiàn)進(jìn)行西洛他唑治療卒中的臨床研究主要集中在亞太地區(qū)，歐美地區(qū)較少。西洛他唑可減少卒中復(fù)發(fā)率（無論是缺血性卒中還是出血性卒中）、死亡率和心血管不良事件發(fā)生率。在中風(fēng)后2周或更長時間予以西洛他唑治療的患者，并至少維持治療6個月或更長時間的患者中獲益最大。其中3項(xiàng)研究探討了CSVD的影像學(xué)標(biāo)志物的改變情況，包括腔隙性腦梗死及微出血，發(fā)現(xiàn)服用西洛他唑可降低CSVD影像學(xué)標(biāo)志物的出現(xiàn)率。

該研究證明西洛他唑在卒中的治療中有積極的作用，但其中僅有2項(xiàng)是單純針對腔隙性腦梗死的研究，其他研究均混雜了大血管卒中。因此為了進(jìn)一步探究西洛他唑針對CSVD治療的意義，2020年在European Stroke Journal上發(fā)表了LACI-2的臨床研究方案[11]。該研究預(yù)計將納入400例腔隙性腦梗死的患者，運(yùn)用前瞻性隊(duì)列探討西洛他唑和/或單硝酸異山梨酯（ISMN）療效，研究預(yù)計2021年底完成，期待該研究在藥物有效性、安全性等方面提供有價值的數(shù)據(jù)。

9 血管周圍間隙：從解剖到臨床

2020年在Nature Reviews Neurology上發(fā)表了Wardlaw的一篇綜述[12]，通過對嚙齒動物模型的基礎(chǔ)研究，卒中、阿爾茲海默病患者的臨床影像研究以及從血管周圍間隙的解剖、生理、液體引流方向及驅(qū)動力的病理生理研究的敘述，揭示了血管周圍間隙在CSVD患者中的重要作用。該綜述為今后進(jìn)一步研究血管周圍間隙提供了理論基礎(chǔ)，也為下一步治療及干預(yù)提供了方向。

文中指出目前研究中，我們主要通過MRI標(biāo)準(zhǔn)腦區(qū)的視覺評分來半定量的評估血管周圍間隙。計算基底節(jié)區(qū)或半卵圓中心可見的血管周圍間隙的數(shù)量，分別記為0分（無血管周圍間隙）、1分（1～10個血管周圍間隙）、2分（11～20個血管周圍間隙）、3分（21～40個血管周圍間隙）、4分（40個以上血管周圍間隙）（圖10）。

圖10 血管周圍間隙可視化評分

該文章指出，目前血管周圍間隙主要研究進(jìn)展包括：①M(fèi)RI上可見的血管周圍間隙隨著年齡、血管危險因素(尤其是高血壓)和其他小血管病的特征增加而增加。②擴(kuò)張的血管周圍間隙是血管周圍間隙功能障礙的標(biāo)志，可能是由于腦脊液代謝廢物清除異常及微血管功能障礙所致。③血管周圍間隙可通過標(biāo)準(zhǔn)腦區(qū)的視覺評分來半定量，近年來隨著計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，還可通過定量的方法計算血管周圍間隙的數(shù)量、體積、長度、寬度、曲度和方向等。④動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，血管周圍間隙是攝取腦脊液、沖洗間質(zhì)和清除代謝廢物的重要通道，這一過程在睡眠中似乎會增加。

目前關(guān)于血管周圍間隙亟需解決的問題：①間質(zhì)液體（ISF）是否通過靜脈周圍間隙排出？如果是，排到哪里？②腦脊液和ISF一旦離開大腦，有多大比例到達(dá)硬腦膜下腔和蛛網(wǎng)膜下腔，有多大比例通過硬膜淋巴管或蛛網(wǎng)膜顆粒和絨毛引流？③如果ISF通過靜脈周圍間隙引流，為什么β淀粉樣蛋白和其他代謝廢物會聚集在動脈周圍間隙？④MRI上可見的血管周圍間隙是在動脈周圍、靜脈周圍還是兩者兼而有之；如果兩者都有，是否有可能區(qū)分這些間隙？⑤血管搏動、呼吸運(yùn)動在多大程度上促進(jìn)了液體在血管周圍間隙的流動？⑥水通道蛋白4是否促進(jìn)腦脊液進(jìn)入血管周圍間隙和清除ISF？⑦血管周圍間隙功能在睡眠和清醒時是否有所不同？

10 CSVD與顱內(nèi)出血：CSVD的CT影像學(xué)評分及其對腦出血預(yù)后的影響

2020年Annals Of Neurology上發(fā)表了一項(xiàng)研究[13]，該研究屬于LATCH研究的一部分。LATCH是一項(xiàng)基于社區(qū)人群自發(fā)性腦出血的大型前瞻性隊(duì)列研究。文章介紹了CSVD患者CT的評分方法：重度的腦室周圍白質(zhì)病變、重度的腦萎縮、2個以上的腔隙性腦梗死灶，每項(xiàng)各記1分，總評分為0～3分。研究共納入了402例患者，通過1年的隨訪，評估患者死亡率、改良Rankin評分等，探究CSVD標(biāo)志物與預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)。

該研究中腦出血患者1年的死亡率約56%，CT總評分≥1分與患者的死亡率呈顯著正相關(guān)；同時還發(fā)現(xiàn)重度腦萎縮與死亡率明顯相關(guān)，重度腦白質(zhì)病變則呈邊緣相關(guān)。應(yīng)用CSVD的影像學(xué)標(biāo)志物評估患者1年的死亡率要優(yōu)于ICH評分。

腦出血患者1年后改良Rankin評分的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約73.3%的患者評分4～6分（死亡或依賴），CT總評分≥1分的患者與1年后出現(xiàn)死亡或依賴的情況呈顯著正相關(guān)，重度的腦萎縮、重度腦白質(zhì)病變也得出了相似結(jié)論。同樣應(yīng)用CSVD的影像學(xué)標(biāo)志物評估患者1年后死亡或依賴的可能性，要優(yōu)于應(yīng)用ICH評分。研究還對首次出血后存活至少30 d的患者進(jìn)行了單獨(dú)分析，發(fā)現(xiàn)CT總評分≥1分及重度的腦萎縮與1年后患者死亡或依賴率呈顯著正相關(guān)。

該研究通過大型隊(duì)列研究證實(shí)了CSVD與腦出血預(yù)后存在顯著的相關(guān)性。因此對于初次發(fā)生急性腦出血的患者，應(yīng)用CT簡單快速的確認(rèn)顱內(nèi)出血的同時，充分評價CSVD的影像學(xué)標(biāo)記物是必要的。