田晉帆，宋現(xiàn)濤，賀毅，張明多，張東鳳，南楠，楊雪瑤，雍婧雯

心外膜血管急性或慢性閉塞是心肌梗死的最主要的病因。盡管血運重建極大程度的降低了心肌梗死患者的死亡率，但梗死心肌的重塑是患者發(fā)展為心功能不全，導(dǎo)致因心力衰竭（心衰）再住院，惡性心律失常的重要因素，嚴重影響患者生活質(zhì)量及遠期預(yù)后。尤其是既往前壁心肌梗死形成室壁瘤的患者，遠期預(yù)后更差，且臨床中相當(dāng)一部分患者同時存在腎功能不全。因此，心肌重塑的逆轉(zhuǎn)是改善這類患者遠期預(yù)后的重要措施，期待可在改善心功能的同時，提高患者的生活質(zhì)量，而不增加腎功能惡化。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦能夠同時抑制腦啡肽酶和腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)，從而抵消抑制腦啡肽酶所產(chǎn)生的RASS激活的不良反應(yīng)。既往PARADAIGM-HF研究表明[1]，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低心血管死亡及心衰再住院風(fēng)險。因此，沙庫巴曲纈沙坦有望改善陳舊性心肌梗死患者的心功能及生活質(zhì)量。本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦是否能有效改善陳舊性前壁心肌梗死的心功能，并提高其生活質(zhì)量。

1 研究方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性觀察性研究，入選2019年3月至2020年3月于北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科1A病房住院行冠狀動脈（冠脈）造影的陳舊性前壁心肌梗死患者31例，且超聲心動圖提示節(jié)段性室壁運動異常。入選標準：①年齡18～75歲；②超聲提示前壁節(jié)段性室壁運動異常；③接受沙庫巴曲纈沙坦治療。排除標準：①近1個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死；②肝腎功能異常；③自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染性疾?。虎艽嬖诎⑺酒チ只騊2Y受體抗血小板禁忌；⑤存在抗凝禁忌、造影過敏。最終納入符合入選標準的患者31例，年齡37～78歲。年齡范圍37～78歲，平均年齡（60.7±10.6）歲，男性25例（81%），女性6例（19%）。入組患者簽署知情同意，研究方案通過北京安貞醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 入組的患者在冠脈造影前給予阿司匹林聯(lián)合一種P2Y受體抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛）抗血小板治療。進行血運重建的患者，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用至少12個月的抗血小板藥物。根據(jù)血壓情況，給予沙庫巴曲纈沙坦50～100 mg/次，2/d口服治療。并給予個體化的降脂、降糖治療方案。

1.3 評價指標 31例患者入院時進行病史（既往心肌梗死病史，糖尿病史，高血壓病史，高脂血癥病史，既往冠脈血運重建病史）采集。所有患者于冠脈造影前以經(jīng)胸超聲心動圖評價心功能包括左室射血分數(shù)（LVEF），左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）；術(shù)前進行肝腎功能包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），血尿素氮（BUN），血清肌酐（Scr）及血清B型腦鈉肽（BNP）檢測。并于術(shù)前進行生活質(zhì)量評價，包括患者健康問卷9（PHQ9）和廣泛性焦慮障礙量表-7（GAD-7）評分。

1.4 隨訪 沙庫巴曲纈沙坦治療3～6個月后采用門診及電話隨訪的方式。于門診再次經(jīng)超聲心動圖評價患者心臟功能，包括LVEF、LVEDD及LVESD；檢查患者肝腎功能（ALT、AST、BUN、Scr）及血清BNP；焦慮抑郁評分（PHQ9和GAD-7）變化。隨訪結(jié)束時，16例患者完成超聲心動圖復(fù)查，29例完成PHQ9/GAD-7評分，15例完成BNP/肝腎功能指標復(fù)查。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示。計量資料采用K-S正態(tài)性檢驗正態(tài)分布檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗。不符合正態(tài)分布的資料用M（Q1-Q3）表示，治療前后比較采用非參數(shù)檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 入組患者的基線資料

2 結(jié)果

2.1 基線資料描述 31例陳舊性前壁心肌梗死患者中，48.4%有吸煙史，35.5%有飲酒史，41.9%有糖尿病史，54.8%有高血壓病史，32.3%有高脂血癥病史。另外，32.3%的患者超聲心動圖顯示存在室壁瘤。15例（48.4%）患者既往對梗死相關(guān)血管前降支行支架植入術(shù)，其中11例（73.3%）患者復(fù)查冠脈造影顯示前降支支架內(nèi)無再狹窄。本次對20例（64.5%）患者嘗試開通前降支，其中17例成功開通前降支，2例開通前降支失敗，1例因造影劑過敏未開通?；颊咂渌€資料見表1。

2.2 治療前后患者心功能變化 隨訪結(jié)束時，16例患者完成超聲心動圖復(fù)查，患者沙庫巴曲纈沙坦治療3～6個月后，LVEF顯著增加[治療后 vs. 治療前：（51.1±13.1） vs. （37.9±8.6）%]，LVEDD[治療后 vs. 治療前：（53.9±8.4） vs. （61.7±8.3）mm及LVESD[治療后 vs. 治療前：（38.7±11.4） vs. （44.9±9.1）mm顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表2。

表2 治療前后心功能對比

2.3 治療前后患者血清BNP、肝腎功能變化 隨訪結(jié)束時，15例患者完成BNP/肝腎功能指標復(fù)查。沙庫巴曲纈沙坦治療3～6個月后，患者血清BNP水平，肝腎功能ALT、AST、BUN、Scr等與治療前相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表3。

2.4 治療前后焦慮抑郁評分變化 隨訪結(jié)束時，29例患者完成PHQ9/GAD-7評分。沙庫巴曲纈沙坦治療1個月，患者焦慮評分（PHQ9）及抑郁評分（GAD-7）較治療前均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表4。

表3 治療前后患者血清BNP、肝腎功能對比

表4 治療前后PHQ9和GAD-7評分對比

3 討論

本研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在聯(lián)合或者不聯(lián)合血運重建的情況下，可有效改善陳舊性前壁心肌梗死患者的心功能。與治療前相比，沙庫巴曲纈沙坦治療3～6個月后，陳舊性前壁心肌梗死患者LVEF顯著增加 [（51.1±13.1） vs. （37.9±8.6）%，P＜0.01]，LVEDD [（53.9±8.4） vs. （61.7±8.3）mm，P＜0.05]及LVESD [（38.7±11.4） vs. （44.9±9.1）mm，P＜0.05]顯著降低。此外，患者1個月焦慮抑郁評分較基線明顯改善。而治療3～6個月后，患者肝腎功能無顯著變化。

大面積前壁心肌梗死出現(xiàn)室壁瘤的患者，其生活質(zhì)量顯著降低，心衰住院和心血管死亡率極高。本研究中，32.3%的患者存在室壁瘤，延緩這部分患者的心功能是臨床急需關(guān)注的問題。此外本研究中，15例（48.4%）患者既往對梗死相關(guān)血管前降支行支架植入術(shù)，其中，11例（73.3%）本次復(fù)查前降支支架內(nèi)通暢，因此對于已發(fā)生過心梗的患者，單純行血運重建并不能完全解決其心功能惡化的問題，后期對于心功能的藥物管理尤為重要。體內(nèi)RASS系統(tǒng)激活，是導(dǎo)致心肌梗死患者心功能逐步惡化，心臟擴大的重要病理學(xué)機制。因此，對于RASS系統(tǒng)的抑制，是改善該類患者的重要靶點。而傳統(tǒng)“金三角”對于心功能的改善十分有限。沙庫巴曲纈沙坦能夠同時抑制腦啡肽酶和RASS系統(tǒng)，PARADIGM-HF研究中[1]，與傳統(tǒng)的“金三角”之一的依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可使心衰患者心血管死亡或心衰住院風(fēng)險顯著降低20%。在PAPAGON-HF[2]的亞組分析結(jié)果中，顯示女性心衰患者主要心血管事件風(fēng)險降低27%，LVEF＜57%的心衰患者主要心血管事件風(fēng)險降低22%。本研究納入的患者既往存在前壁心肌梗死，且基線LVEF＜57%，在為期3～6個月的沙庫巴曲纈沙坦治療中，LVEF顯著提高。以往研究中發(fā)現(xiàn)，相比纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低射血分數(shù)減低患者N-末端腦鈉肽前體（NTproBNP）濃度，在隨機化后第16周相對降幅達到19%[3]。由于本研究樣本量較小，且觀察時間較短，對于BNP僅觀察到下降的趨勢，未到達統(tǒng)計學(xué)差異。

陳舊性心肌梗死，尤其是已發(fā)生射血分數(shù)減低的患者，其生活質(zhì)量明顯下降，如何提高生活質(zhì)量也是患者長期管理的目標。PARADIGM-HF研究顯示[1]，沙庫巴曲纈沙坦可以顯著改善患者堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷（KCCQ）評分。本研究以PHQ9和GAD-7評價患者精神心理狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦治療后可以顯著降低PHQ9和GAD-7評分。臨床中，射血分數(shù)降低的心衰患者腎功能經(jīng)常受損，有相當(dāng)比例的患者同時存在心腎功能不全，并可能在RASS系統(tǒng)被阻斷后進一步惡化，因此對于心衰的管理需同時達到心腎功能保護的目標。在PARADIGM-HF研究CKD亞組分析中[4]，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低腎臟復(fù)查終點風(fēng)險37%，可顯著延緩eGFR下降速度達23.5%。最新的一項Meta分析顯示[5]，與ACEI/ARB相比，沙庫巴曲纈沙坦可以顯著降低心衰患者腎功能惡化風(fēng)險達23%。本研究中，在為期3～6個月的臨床隨訪中，肝腎功能未見顯著變化。因此，沙庫巴曲纈沙坦可安全有效的改善陳舊性前壁心肌梗死患者心功能及生活質(zhì)量。

本研究納入的人群為既往前壁心肌梗死的患者，可除外其他心外膜血管相關(guān)梗死的影響。本研究存在的局限性：隨訪時間較短，外地患者復(fù)查的依存性較差。未來將進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，以便觀察沙庫巴曲纈沙坦纈沙坦在該類人群中的療效。