張?zhí)灬?，董圣杰，楊智榮，武珊珊，田金徽，孫鳳

網(wǎng)絡(luò)Meta分析（network meta-analysis，NMA）可以允許在一個(gè)證據(jù)體中同時(shí)評(píng)估多個(gè)干預(yù)措施，通過合成直接和間接比較的證據(jù)，獲得證據(jù)體中任一比較的干預(yù)措施之間更為精確的相對(duì)效應(yīng)估計(jì)，并根據(jù)測量結(jié)局（如有效性和安全性）的優(yōu)劣進(jìn)行排序[1,2]，NMA可以合并經(jīng)典的聚合數(shù)據(jù)（AD），則稱為聚合數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)Meta分析（AD NMA）；可以合并個(gè)體參與者數(shù)據(jù)（IPD）或個(gè)體患者數(shù)據(jù)（IPD），則稱為個(gè)體參與者數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)Meta分析（IPD NMA）。大多數(shù)NMA基于已發(fā)表文獻(xiàn)的聚合數(shù)據(jù)，在評(píng)估網(wǎng)絡(luò)一致性和研究間異質(zhì)性等方面可能會(huì)受到限制[3]，也可能產(chǎn)生偏倚結(jié)果或不精確的干預(yù)效應(yīng)（如較寬的可信區(qū)間），而NMA針對(duì)IPD進(jìn)行合并可具有眾多優(yōu)點(diǎn)[3,4]，如有助于提高數(shù)據(jù)數(shù)量和質(zhì)量、使用高級(jí)建模策略調(diào)查一致性和異質(zhì)性、識(shí)別患者水平效應(yīng)影響因素與治療措施的交互作用等，因此，NMA如果合并IPD或者合并AD與IPD則可認(rèn)為是NMA的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。本文在梳理IPD NMA相關(guān)知識(shí)，對(duì)其不同數(shù)據(jù)類型的統(tǒng)計(jì)模型和統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行總結(jié)，以期為研究人員了解和開展IPD NMA提供參考。

1 IPD NMA的基本概念

1.1 IPD的基本概念I(lǐng)PD是指一項(xiàng)研究中的每個(gè)參與者的數(shù)據(jù)記錄，包括重要的基線臨床特征如年齡和性別等、治療前和/或治療后的某一觀察指標(biāo)數(shù)值等，可以看作是原始資料來源，而聚合數(shù)據(jù)是來自一項(xiàng)研究的所有個(gè)體的平均值或估計(jì)值，如某一觀察指標(biāo)數(shù)值的平均數(shù)等[6,7]。

1.2 IPD NMA的基本概念與經(jīng)典的AD NMA相同，IPD NMA是以匯總來自多個(gè)相關(guān)研究的特定臨床問題的證據(jù)為研究目的，如某項(xiàng)干預(yù)措施是否有效，但它是直接獲得NMA證據(jù)體中部分或者所有臨床試驗(yàn)的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)，通過集中收集、檢查和分析數(shù)據(jù)，最終合并試驗(yàn)結(jié)果，得到干預(yù)措施的效應(yīng)估計(jì)值。因其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，目前越來越引起循證醫(yī)學(xué)工作者的重視，相關(guān)文獻(xiàn)也日益增多[4,8]，有學(xué)者預(yù)期未來幾年會(huì)有大量IPD NMA文獻(xiàn)發(fā)表[9]。

2 IPD NMA的優(yōu)勢(shì)與不足[3,5-8,10]

2.1 IPD NMA的優(yōu)勢(shì)與基于AD的NMA相比，IPD NMA有潛在的優(yōu)勢(shì)：①從研究設(shè)計(jì)上講，可以對(duì)所有研究使用統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；可以觀察到并處理個(gè)體水平的缺失數(shù)據(jù)；有可能得到比原始發(fā)表文章時(shí)間更長、更新的隨訪數(shù)據(jù)；可以將NMA證據(jù)體中不同研究的基線或預(yù)后因素調(diào)整到一致，并可以進(jìn)行亞組分析等。②從統(tǒng)計(jì)學(xué)上講，可以增加統(tǒng)計(jì)效能，提供更為精確的效應(yīng)估計(jì)結(jié)果和更高的網(wǎng)絡(luò)一致性；對(duì)不同研究間的統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行標(biāo)化，使用同一統(tǒng)計(jì)分析策略；評(píng)估分析假設(shè)的有效性；可以對(duì)基線或預(yù)后因素等調(diào)整后進(jìn)行效應(yīng)量估計(jì)，并能校正混雜因素。③從流行病學(xué)上講，可以全面靈活應(yīng)用所獲得相關(guān)數(shù)據(jù)如個(gè)體水平因素，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，避免生態(tài)學(xué)偏倚等。④從臨床應(yīng)用上講，IPD NMA還可以支持納入真實(shí)世界證據(jù)（RWE）；有助于治療指南或治療策略的個(gè)性化制定等。

2.2 IPD NMA的不足 可能需要大量的時(shí)間和經(jīng)費(fèi)；需要高級(jí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)技能；可能無法獲得NMA證據(jù)體中所有研究的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)；提供個(gè)體參與者數(shù)據(jù)的原始研究有可能質(zhì)量低下等。

3 IPD NMA的實(shí)施時(shí)機(jī)

是否采取IPD NMA，決定于感興趣的臨床問題，以及采用經(jīng)典的AD NMA能否回答這些問題。以下情況時(shí)通?？梢钥紤]進(jìn)行IPD NMA：①AD NMA因存在不一致性影響干預(yù)效應(yīng)估計(jì)，或產(chǎn)生不精確效應(yīng)量估計(jì)時(shí)；②原始臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法不正確，無法進(jìn)行經(jīng)典的AD NMA時(shí)；③NMA僅含有非隨機(jī)干預(yù)研究，或者同時(shí)含有隨機(jī)和非隨機(jī)干預(yù)研究時(shí)；④調(diào)查或評(píng)估干預(yù)效應(yīng)修飾因素時(shí)。雖然IPD NMA在統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床上都有很大優(yōu)點(diǎn)，但因其獲得數(shù)據(jù)困難或整理分析數(shù)據(jù)費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢是面臨的重要挑戰(zhàn)。

4 IPD NMA的研究過程

目前尚無統(tǒng)一的IPD NMA研究制作指南，但可參照經(jīng)典的Meta分析[11]、IPD Meta分析[6,7,11-13]、AD NMA等[14]Meta分析的方法和研究過程來制定，如建立核心研究小組，制定研究計(jì)劃，撰寫研究方案等。具體步驟一般可分為：①提出研究問題，明確研究目的；②制定納入標(biāo)準(zhǔn)和除外標(biāo)準(zhǔn)；③制定檢索策略，全面搜索文獻(xiàn)；④聯(lián)系試驗(yàn)研究者，成立研究協(xié)作組；⑤從試驗(yàn)研究者處獲得個(gè)體參與者數(shù)據(jù)，檢查核對(duì)并適當(dāng)保存；⑥建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)處理和清洗等；⑦數(shù)據(jù)分析、研究合成；⑧結(jié)果解釋和報(bào)告；⑨研究更新。其中，需要關(guān)注的重要步驟有：

4.1 個(gè)體參與者數(shù)據(jù)獲得 個(gè)體參與者數(shù)據(jù)獲得主要有兩種方法[6,7]：①運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，通過檢索電子數(shù)據(jù)庫、手工檢索、檢索試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站等全面的搜索，確定所有相關(guān)的已發(fā)表或未發(fā)表的研究，然后聯(lián)系研究者，請(qǐng)其提供個(gè)體參與者或患者數(shù)據(jù)，可以按文獻(xiàn)[15,16]提供的溝通策略來提高文獻(xiàn)作者的應(yīng)答率及獲得IPD的可能性；②與其他研究小組合作，利用共用資源來回答特定的臨床問題。無論采取何種方式，最好邀請(qǐng)數(shù)據(jù)提供者作為IPD NMA共同完成者。

4.2 數(shù)據(jù)處理 獲得電子數(shù)據(jù)后，需要考慮相關(guān)處理策略。例如，應(yīng)首先確認(rèn)能夠打開和使用；檢查原始研究者提供的數(shù)據(jù)有無錯(cuò)誤或缺失，若有問題則需要聯(lián)系研究者提供更正信息或確認(rèn)缺失數(shù)據(jù)；對(duì)于需要長期觀察獲得的測量結(jié)果如生存數(shù)據(jù)，建議檢查并獲得更新隨訪數(shù)據(jù)；若有數(shù)據(jù)缺失，需要考慮采取相應(yīng)的處理策略，如末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）法、馬爾可夫鏈蒙特卡羅（MCMC）法等多重填補(bǔ)策略等。

4.3 數(shù)據(jù)分析 IPD NMA的數(shù)據(jù)分析方法主要可分為兩步（two stage）法和一步（one stage）法[17]。兩步法思路比較簡單：首先針對(duì)每個(gè)研究采用適合的統(tǒng)計(jì)方法分析其個(gè)體參與者數(shù)據(jù)，得到每項(xiàng)研究聚合數(shù)據(jù)，如研究中不同干預(yù)措施相對(duì)效應(yīng)量估計(jì)值及其標(biāo)準(zhǔn)誤；第二步，使用經(jīng)典的NMA模型和方法[1,18]再對(duì)聚合數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，得到所有不同干預(yù)措施的相對(duì)效應(yīng)量及排序等結(jié)果。一步法中，選擇貝葉斯層次NMA模型、Meta回歸模型等合適的模型[18]，將來自所有研究的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)同時(shí)納入模型，同時(shí)也要考慮到各項(xiàng)研究中內(nèi)部參與者的聚集性，一步法需要特定的模型，且要仔細(xì)區(qū)分研究內(nèi)和研究間的變異性[6,7]。無論是一步法還是兩步法，都可以基于貝葉斯或頻率學(xué)分析框架下完成，都需要評(píng)估網(wǎng)絡(luò)一致性和研究間異質(zhì)性。

一項(xiàng)關(guān)于IPD NMA統(tǒng)計(jì)分析方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量的橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[4]，在納入研究的21個(gè)IPD NMA中，使用一步法者14個(gè)（66.7%）、兩步法者7個(gè)（33.3%）；基于貝葉斯分析框架者12個(gè)（57.1%）、頻率學(xué)分析框架者9個(gè)（42.9%）；使用缺失數(shù)據(jù)處理策略者5個(gè)（23.8%）；評(píng)估了異質(zhì)性和一致性者分別為15個(gè)（71.4%）和9個(gè)（42.9%）；均未評(píng)估可傳遞性，提示IPD NAM的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量均需要進(jìn)一步提高。

5 不同數(shù)據(jù)類型的IPD NMA模型概要

有研究者認(rèn)為將IPD應(yīng)用于NMA中可產(chǎn)生最可靠的證據(jù)以用于臨床決策，并建立了IPD NMA的統(tǒng)計(jì)方法，多為貝葉斯層次IPD NMA模型[17]，如表1所示。本文簡要介紹幾種僅針對(duì)IPD的一步法NMA模型,有興趣的讀者可以進(jìn)一步閱讀相關(guān)方法學(xué)文獻(xiàn)[19-25]。

5.1 二分類數(shù)據(jù)的IPD NMA模型[19]根據(jù)干預(yù)措施、協(xié)變量交互不同假設(shè)可以構(gòu)建設(shè)不同的模型。假設(shè)納入NMA第j（j=1,2,...,J）個(gè)研究中第i（i=1,2,...,Nj）個(gè)患者接受干預(yù)措施k（k=A,B,C,D...）的測量結(jié)局為二分類數(shù)據(jù)yijk（若事件發(fā)生令yijk=1、未發(fā)生則令yijk=0），事件發(fā)生

表1 貝葉斯層次IPD NMA模型

6 統(tǒng)計(jì)軟件

WinBUGS/OpenBUGS、JAGS、R、SAS、Stata等眾多統(tǒng)計(jì)軟件單個(gè)或聯(lián)合可用于IPD NMA[1,4,14,17]，研究者們可以根據(jù)分析目的、數(shù)據(jù)類型、軟件功能和自己對(duì)軟件的掌握程度等方面來綜合考慮選擇合適的軟件。

7 結(jié)語

在大多數(shù)情況下，IPD NMA可以降低估計(jì)偏倚、提高干預(yù)效應(yīng)及回歸系數(shù)的效度和精度，在證據(jù)整合領(lǐng)域IPD NMA的應(yīng)用前景將大有可為。但應(yīng)注意的是，IDP NMA并非是萬能藥，一項(xiàng)模擬試驗(yàn)表明[26]，當(dāng)IPD數(shù)量比較少而NMA的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)比較大、干預(yù)措施形成的網(wǎng)絡(luò)比較稠密時(shí)，則有可能不增加NMA的效度和精度。因此，盡可能多渠道的提高NMA證據(jù)體中的臨床試驗(yàn)IPD數(shù)據(jù)的獲取比例，越來越多的平臺(tái)和網(wǎng)站面向研究者開放可以公開申請(qǐng)[27]，以提高IPD NMA的制作質(zhì)量和決策價(jià)值。