石樹青，石晶晶，王丹丹，賈秋蕾，張廣輝，胡元會

心房顫動（房顫），是臨床上常見的心律失常，以快速的、雜亂無章的新房電活動為特征，是一種室上性快速心律失常。其發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，在中年人中發(fā)病率為1%，而在＞80歲的人群中發(fā)病率增加到10%[1]。房顫可誘發(fā)栓塞，是腦卒中的一個獨(dú)立危險因素。長期房顫會導(dǎo)致心臟擴(kuò)大，加重心肌損傷，心功能下降，引發(fā)血栓的形成，甚至?xí)?dǎo)致致命性心臟栓塞[2]，因此房顫的早期診斷和識別在臨床上尤為重要。

紅細(xì)胞分布寬度（RDW），是反映周圍紅細(xì)胞體積大小變異性的參數(shù)，在臨床上主要用于貧血的輔助診斷，特別在缺鐵性貧血和地中海貧血的診斷和鑒別診斷中具有重要作用[3]。近年來，RDW在心血管領(lǐng)域廣受關(guān)注，研究顯示RDW與心力衰竭（心衰）預(yù)后相關(guān)，是心衰發(fā)生率和死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素[4]，且急性冠脈綜合征患者的外周血RDW值明顯高于非急性冠脈綜合癥者[5]。近年，研究人員又將目光轉(zhuǎn)到房顫與RDW的關(guān)系上，有研究發(fā)現(xiàn)RDW對房顫風(fēng)險的評估具有重要價值[6]，RDW值越高，發(fā)生房顫風(fēng)險越高，RDW是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險因素[7]，但也有研究顯示RDW水平與房顫無關(guān)[8]，鑒于目前的爭議，進(jìn)行本Meta分析，進(jìn)一步闡明RDW與心房顫動的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①隊列研究或病例對照研究；②研究RDW水平與房顫發(fā)生，或RDW與冠狀動脈（冠脈）搭橋術(shù)后、射頻消融術(shù)后、冷凍消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)之間的潛在關(guān)系；③納入文獻(xiàn)的病例，明確了房顫的診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)歐洲心臟病協(xié)會房顫管理指南，基于患者的癥狀、體征、病史，12導(dǎo)聯(lián)心電圖或者Holter檢查的結(jié)果；④文獻(xiàn)為公開發(fā)表的文章，提供完整的RDW均值與標(biāo)準(zhǔn)差等數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實(shí)驗(yàn)；②不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的任何一條；③對于重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)，納入最新發(fā)表同時病例數(shù)最多的文獻(xiàn)[9]。

1.3 文獻(xiàn)檢索 利用計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，檢索日期為自建庫至2018年12月，語種為中文和英文，species為human。英文檢索詞為：atrial fibrillation、AF、red blood cell distribution width、RDW、erythrocyte distribution width。中文檢索詞為：房顫、心房顫動、心房纖顫、紅細(xì)胞分布寬度、RDW。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行相關(guān)檢索。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的閱讀，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。若篩選結(jié)果存在分歧，通過雙方討論解決，因信息不足難以達(dá)成一致，則將該文獻(xiàn)列為待評估，等獲得足夠的信息再做決定。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容如下：第一作者、出版年份、國家、研究類型、患者特征、總樣本量及各分組樣本量、性別比例、年齡、隨訪時間、確診房顫的方法、術(shù)后房顫發(fā)生率。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評價 本薈萃分析納入的研究類型為隊列研究或病例對照研究，采用紐卡斯?fàn)枴滋A質(zhì)量評價量表（NOS）[10]。對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，NOS量表共包括3個類別8個條目，病例對照研究和隊列研究的總分范圍從0分（最差）至9分（最好）。在選擇與暴露類別中，某項(xiàng)研究的一個質(zhì)量條目最多評給一個“*”，對于“可比性”類別，最多評給兩個“*”，若文獻(xiàn)得分＜5分，提示文獻(xiàn)質(zhì)量過低，不予納入。

1.6 數(shù)據(jù)處理 利用Revman 5.3軟件及Stata 14.0軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，對于連續(xù)型變量，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）以及95%置信區(qū)間（95%CI）代表合并效應(yīng)量[11]。異質(zhì)性檢驗(yàn)中，使用I2來評估不同研究結(jié)果之間的異質(zhì)性大小，并根據(jù)異質(zhì)性的顯著程度選擇不同的效應(yīng)模型對效應(yīng)量進(jìn)行合并，P＞0.1，I2≤50%時，選用固定效應(yīng)模型；I2＞50%時說明異質(zhì)性較高，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，采用敏感性分析和亞組分析（亞組分析內(nèi)容包括人種、研究類型、是否為術(shù)后復(fù)發(fā)、樣本量大小等）尋找異質(zhì)性來源。繪制納入研究的漏斗圖，聯(lián)合Egger"s test以及Begg"s test檢測研究的發(fā)表偏倚[12]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初次檢索獲得文獻(xiàn)217篇（英文151篇，中文66篇），去除重復(fù)發(fā)表研究后，獲得76篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目及摘要進(jìn)一步排除24篇文獻(xiàn)（會議摘要、綜述及Meta分析、相似研究、數(shù)據(jù)有誤等），然后通過詳細(xì)的全文閱讀排除43篇文獻(xiàn)（數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不全、研究RDW水平與CHA評分），最終納入9篇文獻(xiàn)，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評價 納入的9篇文獻(xiàn)全部為英文文獻(xiàn)，累計病例組病例720例，對照組病例1480例，年齡介于48～77歲之間。每例病例均記錄了RDW的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。其中3篇病例對照研究[13,15,17]，2篇前瞻性隊列研究[14,18]，4篇回顧性隊列研究[16,19-21]；6個研究分析了黃種人，3個研究分析了白種人；3篇文獻(xiàn)研究房顫發(fā)生與RDW的關(guān)系，3篇文獻(xiàn)研究冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫復(fù)發(fā)與RDW的關(guān)系，2篇文獻(xiàn)研究導(dǎo)管射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)與RDW的關(guān)系，1篇文獻(xiàn)研究冷凍消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)與RDW的關(guān)系，術(shù)后房顫發(fā)生率介于15.90%～39.7%之間；文納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價見表1～2。

2.3 RDW水平與心房顫動發(fā)生的關(guān)系 以9篇納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對RDW水平與心房顫動發(fā)生/復(fù)發(fā)的關(guān)系進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，各研究間存在較高異質(zhì)性（I2=92.1%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，表明房顫患RDW水平高于非房顫患者，結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.804，95%CI：0.439～1.169，P＜0.01，圖2）。雖然綜合評價結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異，但由于文獻(xiàn)間有顯著異質(zhì)性存在，需要運(yùn)用亞組分析和敏感性分析的方法對異質(zhì)性存在的類型和原因作深入分析。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價

圖2 RDW水平與心房顫動發(fā)生的森林圖

2.4 亞組分析

2.4.1 根據(jù)人種進(jìn)行亞組分析 對來自于白種人的7項(xiàng)研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究之間存在中異質(zhì)性（I2=66.3%，P=0.007），評價結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.771，95%CI：0.540～1.002，P＜0.01），表明白種人房顫患者RDW水平高于非房顫患者；對來自于黃種人的2項(xiàng)研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究之間存在高異質(zhì)性（I2=98.6%，P＜0.01），結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.928，95%CI：-0.661～2.516，P＜0.01，圖3），表明黃種人房顫患者與非房顫患者的RDW水平?jīng)]有明顯差異。綜上，人種亞組不是異質(zhì)性來源。

圖3 人種亞組分析

2.4.2 根據(jù)是否為術(shù)后復(fù)發(fā)房顫進(jìn)行亞組分析 對非術(shù)后房顫的3項(xiàng)研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究之間存在中等異質(zhì)性（I2=28.6%，P=0.246），結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=1.02，95%CI：0.763～1.278，P＜0.01），表明非術(shù)后房顫患者RDW水平高于非房顫患者；對術(shù)后房顫患者的6項(xiàng)研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究之間存在高異質(zhì)性（I2=93.7%，P＜0.01），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.701，95%CI：0.233～1.169，P＜0.01），表明術(shù)后房顫患者RDW水平高于術(shù)后非房顫患者（圖4）。綜上，RDW在非術(shù)后房顫患者組和術(shù)后房顫組的水平均高于非房顫患者，是否為術(shù)后復(fù)發(fā)房顫亞組不是異質(zhì)性來源。

2.4.3 根據(jù)研究類型進(jìn)行亞組分析 對3項(xiàng)病例對照研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究之間存在低異質(zhì)性（I2=28.6%，P=0.246），結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=1.020，95%CI：0.763～1.278，P＜0.01），表明病例對照研究房顫患者的RDW水平高于非房顫患者；對2項(xiàng)前瞻性隊列研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究之間存在高異質(zhì)性（I2=93.7%，P＜0.01），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=1.286，95%CI：0.397～2.175，P＜0.01），表明前瞻性隊列研究房顫患者的RDW水平高于非房顫患者。對3項(xiàng)回顧性隊列研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究之間存在中異質(zhì)性（I2=66.7%，P=0.029），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.366，95%CI：0.106～0.625，P＜0.01），表明回顧性隊列研究房顫患者的RDW水平高于非房顫患者（圖5）。綜上，各研究類型的綜合評價結(jié)果一致，在病例對照研究、前瞻性隊列研究和回顧性隊列研究中，房顫患者的RDW水平均高于非房顫患者，不同研究類型不是異質(zhì)性來源。

圖4 非術(shù)后AF與術(shù)后AF亞組分析

圖5 研究類型亞組分析

2.4.4 根據(jù)是樣本量大小進(jìn)行亞組分析 對樣本量＜200的5項(xiàng)研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究之間存在高異質(zhì)性（I2=91.1%，P＜0.01），結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.683，95%CI：0.192～1.173，P＜0.01），表明樣本量＜200的研究房顫患者的RDW水平高于非房顫患者；對樣本量≥200的4項(xiàng)研究進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，4項(xiàng)研究之間存在高異質(zhì)性（I2=90.7%，P＜0.01），結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.951，95%CI：0.435～1.467，P＜0.01），表明樣本量≥200的研究房顫患者的RDW水平高于非房顫患者（圖6）。綜上，樣本量亞組得出的結(jié)論一致，即房顫患者的RDW水平高于非房顫患者，樣本量亞組不是異質(zhì)性來源。

圖6 樣本量亞組分析

2.5 敏感性分析 亞組分析的結(jié)果未能有效解釋異質(zhì)性的來源，對納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。采取逐一排除的敏感性分析方法，結(jié)果顯示，Satoshi的研究與其他研究的結(jié)果明顯有差異（圖7），將Satoshi的研究除外，重新進(jìn)行Meta分析，I2由91.7%降為27.8%，同時，SMD=0.831，95%CI：0.7～0.961，P＜0.01（圖8），合并效應(yīng)量結(jié)果未見明顯改變（表4），提示來自日本的Satoshi進(jìn)行的研究可能為異質(zhì)性的來源。

圖7 敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚是Meta分析中不可避免的系統(tǒng)誤差，主要由于陽性結(jié)果比陰性結(jié)果更容易發(fā)表，根據(jù)發(fā)表文獻(xiàn)所做的系統(tǒng)分析有課程歪曲了真實(shí)效應(yīng)。用于檢查系統(tǒng)評價是否存在發(fā)表偏倚的方法之一就是采用“漏斗圖”分析的方法[12]。對納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，RDW和房顫相關(guān)性研究的漏斗圖中各點(diǎn)均勻?qū)ΨQ散布，利用Stata 14.0軟件進(jìn)行Egger’test和Begg’s test檢測，獲得P值分別為0.254、0.466（圖9），說明無發(fā)表偏倚存在。但是由于納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表狀態(tài)，并且由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，所以不能完全排除發(fā)表偏倚存在的可能性。

圖8 排除Satoshi后森林圖

表4 敏感性分析結(jié)果

圖9 Egger’test

3 討論

在本研究中，對9篇研究文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)綜合分析，結(jié)果表明RDW水平與房顫的發(fā)生/ 復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，房顫患者的血漿RDW水平較非房顫患者更高，術(shù)前RDW水平較的高冠脈搭橋術(shù)患者、射頻消融術(shù)患者及冷凍消融術(shù)患者，術(shù)后更易復(fù)發(fā)房顫。RDW水平與房顫發(fā)生相關(guān)性因人種而異，在白種人中有統(tǒng)計學(xué)意義，在黃種人無統(tǒng)計學(xué)意義。

房顫作為臨床上常見的心律失常之一，同時也是各種心臟手術(shù)后的常見并發(fā)癥，冠狀動脈搭橋（CABG）術(shù)后，房顫的發(fā)生率高達(dá)10%～40%[23]，目前房顫的早期篩查，缺乏有效的血液學(xué)生物指標(biāo)。RDW作為一種簡單易得的血液學(xué)檢查，與炎癥標(biāo)志物相關(guān)，被認(rèn)為是發(fā)生在危重患者身上的無效紅細(xì)胞生成的標(biāo)志[24]，這也支持了我們的研究結(jié)論，即RDW是房顫的獨(dú)立預(yù)測因素。

RDW與房顫發(fā)生相關(guān)性的作用機(jī)制目前尚不明確，比較公認(rèn)的是氧化應(yīng)激和慢性炎癥[25]。紅細(xì)胞體積的變化影響紅細(xì)胞攜帶氧氣向組織輸送的能力，且可能降低紅細(xì)胞的存活率，進(jìn)一步影響RDW。炎癥細(xì)胞因子可降低腎臟促紅細(xì)胞生成素的分泌，使紅細(xì)胞祖細(xì)胞對促紅細(xì)胞生成素脫敏，導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素缺乏[26]。因此，RDW升高可能反映了一種活化的炎癥狀態(tài)，這也被證明在房顫的發(fā)生和維持中具有重要作用[27]。

Satoshi的研究將患者分為心衰組（n=79）和非心衰組（n=678），在22.3個月的隨訪期內(nèi)發(fā)現(xiàn)，心衰組的高基線RDW水平患者容易復(fù)發(fā)房顫，非心衰組的患者復(fù)發(fā)房顫與RDW基線水平無明顯差異。單純的心衰患者的RDW水平已被證實(shí)是升高的，所以研究中基線RDW水平升高可能是受到心衰的影響，這或許是Satoshi的研究為異質(zhì)性來源的原因。另外，Satoshi的研究排除了保留射血分?jǐn)?shù)的心衰患者（LVEF≥50%），且為小樣本研究，也可能導(dǎo)致研究的異質(zhì)性。

在本研究中，RDW代表了一個新的認(rèn)識房顫發(fā)展的預(yù)測因子。這種易于評估的生物標(biāo)志物可以協(xié)助識別高危房顫患者并改善病情預(yù)防心血管不良事件的策略。其廣泛應(yīng)用可能對臨床有重要影響這個患病人群體應(yīng)在更大范圍內(nèi)進(jìn)行前瞻性研究未來的學(xué)習(xí)。相比超聲心動圖，RDW檢測屬于血常規(guī)檢查項(xiàng)目，操作簡便、技術(shù)成熟、費(fèi)用低廉，在社區(qū)醫(yī)院即可獲得，因此在一些醫(yī)療條件相對落后的地區(qū)，我們可以通過檢測RDW來提高房顫的防治水平。

本篇Meta分析納入的研究為觀察性研究，觀察性研究的組間可比性不易控制；同時RDW在不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評估，不同的四分位數(shù)每個研究中使用的范圍值可能是異質(zhì)性的一個原因；最后，本研究沒有考慮房顫背景下其他炎癥生物標(biāo)志物對RDW的影響，以上為本Meta分析的局限性。