侯雪娜，耿巍，趙琳，劉念，王盼

阿司匹林與P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合的抗血小板治療（DAPT）依然是藥物洗脫支架（DES）植入術(shù)后預(yù)防缺血事件再發(fā)生的基石。目前國(guó)內(nèi)外指南建議穩(wěn)定性冠心病（SCAD）患者DES植入術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)DAPT療程至少為6個(gè)月，急性冠脈綜合征（ACS）患者至少為12個(gè)月，存在高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者則應(yīng)適當(dāng)縮短DAPT療程，存在高危缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者可適當(dāng)延長(zhǎng)DAPT療程[1-3]。與第一代DES相比，新一代DES植入術(shù)后降低了早期或晚期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因而具有更高的有效性[4]，而新一代DES植入術(shù)后DAPT療程尚無明確定論。本研究通過系統(tǒng)回顧及Meta分析，檢索國(guó)內(nèi)外新一代DES植入術(shù)后DAPT治療時(shí)限的相關(guān)研究，評(píng)價(jià)短期（≤6個(gè)月）DAPT療程與長(zhǎng)期（≥12個(gè)月）DAPT療程對(duì)比的療效。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：新一代DES植入后采取DAPT的患者；②干預(yù)措施：短期組：≤6個(gè)月DAPT；③對(duì)照組：長(zhǎng)期組：≥12個(gè)月DAPT；④結(jié)局指標(biāo)：包括全因死亡率、心源性死亡率、非心源性死亡率、心肌梗死、確定或可能支架內(nèi)血栓形成、卒中、靶血管血運(yùn)重建、主要出血事件及總出血事件的發(fā)生率；⑤研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①包含非新一代DES植入術(shù)后患者的研究；②DAPT療程結(jié)束后繼續(xù)應(yīng)用P2Y12受體抑制劑單抗；③干預(yù)組或?qū)φ战MDAPT療程不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；④觀察性研究；⑤綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析類研究；⑥相關(guān)研究重復(fù)發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)檢索與篩選 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年1月。英文檢索詞：drug eluting stents、DES、dual antiplatelet therapy、DAPT、aspirin、clopidogrel、prasugrel、ticagrelor、randomized controlled trial；中文檢索詞：藥物洗脫支架、雙聯(lián)抗血小板治療、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及相關(guān)的同義詞、自由詞。依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)由2名作者獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索，然后應(yīng)用EndnoteX9.2文獻(xiàn)管理軟件獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、納入，過程中遇到的分歧通過討論或第3名作者調(diào)解后解決。

1.3 資料提取、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 應(yīng)用Excel表格提取納入研究相關(guān)資料，主要提取內(nèi)容：納入研究的特征包括研究的第一作者、發(fā)表時(shí)間、支架類型、樣本量、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)，納入研究患者的特征包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、既往經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、既往心肌梗死（MI）、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）等情況。

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具獨(dú)立對(duì)納入的所有研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[5]。評(píng)估內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生（選擇偏倚）；②分配結(jié)果隱藏（選擇偏倚）；③對(duì)受試者及研究人員的盲法（實(shí)施偏倚）；④對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲（測(cè)量偏倚）；⑤不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)（減員偏倚）；⑥選擇性結(jié)局報(bào)告（報(bào)告偏倚）；⑦其他偏倚。每一條評(píng)估內(nèi)容均分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)及不清楚。高風(fēng)險(xiǎn)表明高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，不清楚表示難以判定風(fēng)險(xiǎn)大小。資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也均由2名作者獨(dú)立進(jìn)行，遇到的分歧通過第3名作者協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件完成。提取相關(guān)數(shù)據(jù)后錄入RevMan5.3軟件。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示。研究間異質(zhì)性采用I2定量判斷，當(dāng)I2＜50%時(shí)，可選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；當(dāng)I2≥50%時(shí)，表明研究間存在顯著異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)一步行亞組分析及敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，發(fā)表偏倚由漏斗圖定性評(píng)估，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過計(jì)算機(jī)檢索Pubmed（385篇）、Embase（282篇）、 the Cochrane Library（200篇）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（26篇）、中國(guó)知網(wǎng)（145篇）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（95篇）、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（15篇），共檢索文獻(xiàn)1148篇。通過文獻(xiàn)篩選，最終確定11篇符合納入條件的隨機(jī)對(duì)照研究，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的情況和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 共納入11篇RCT，共19 920例患者納入Meta分析，術(shù)后短期DAPT組9938例，長(zhǎng)期DAPT組9982例。納入研究的基本特征見表1，納入人群的基本特征見表2。在結(jié)局指標(biāo)上，全因死亡率、心肌梗死、卒中、確定或可能支架內(nèi)血栓等指標(biāo)由ARC（Academic Research Consortium definitions）定義[6]。對(duì)于出血事件的統(tǒng)計(jì)，主要采用TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）標(biāo)準(zhǔn)[7]及BARC（Bleeding Academic Research Consortium）標(biāo)準(zhǔn)[8]定義。在11篇研究[9-19]中，雙聯(lián)抗血小板藥物為阿司匹林和以氯吡格雷為主的P2Y12受體抑制劑。納入研究未對(duì)受試者及研究人員的使用盲法，所有研究基本達(dá)到了隨機(jī)化、分配隱藏、對(duì)結(jié)局測(cè)量及分析者實(shí)施盲法，無選擇性報(bào)告，研究質(zhì)量較高。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡率 共11篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.60，I2=0%）提示研究間無異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，短期組未增加全因死亡的發(fā)生率，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.87，95%CI：0.71～1.08，P=0.20）（圖3）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖3 全因死亡率

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究病例的基本特征

2.3.2 心源性死亡率 共11篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.94，I2=0%）提示研究間無異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型分析，短期組未增加心源性死亡的發(fā)生率，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.87，95%CI：0.66～1.15，P=0.32）（圖4）。

2.3.3 非心源性死亡率 共11篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.67，I2=0%）提示研究間無異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型分析，短期組未增加非心源性死亡的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.88，95%CI：0.64～1.21，P=0.43）（圖5）。

2.3.4 心肌梗死 共11篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.74，I2=0%）提示研究間無異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型分析，短期組心肌梗死發(fā)生例數(shù)多于長(zhǎng)期組（177 vs. 144），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.24，95%CI：1.00～1.54，P=0.05），兩組在心肌梗死發(fā)生率上無明顯差異（圖6）。

圖4 心源性死亡率

圖5 非心源性死亡率

圖6 心肌梗死

2.3.5 確定或可能支架內(nèi)血栓形成 共11篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.87，I2=0%）提示研究間無異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型分析，短期組未明顯增加支架內(nèi)血栓的形成的發(fā)生，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.21，95%CI：0.83～1.77，P=0.32）（圖7）。

2.3.6 靶血管血運(yùn)重建 共7篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.29，I2=19%）提示研究間無顯著異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型分析，短期DAPT未增加其發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.21，95%CI：0.95～1.54，P=0.12）（圖8）。

圖7 確定或可能支架內(nèi)血栓形成

2.3.7 卒中 共11篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.58，I2=0%）提示研究間無異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型,短期組未增加卒中的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.90，95%CI：0.63～1.28，P=0.55）（圖9）。

2.3.8 主要出血事件 共10篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.76，I2=0%）提示研究間無顯著異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型分析，短期組主要出血發(fā)生例數(shù)少于長(zhǎng)期組（51 vs. 67），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.77，95%CI：0.53～1.10，P=0.15），故兩組在主要出血事件的發(fā)生率無明顯差異（圖10）。

圖8 靶血管血運(yùn)重建

圖9 卒中

圖10 主要出血事件

2.3.9 總出血事件 共7篇RCT觀察此指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.74，I2=0%）提示研究間無異質(zhì)性；故選用固定效應(yīng)模型分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.77，95%CI：0.63～0.96，P=0.02），短期組降低了總出血事件的發(fā)生（圖11）。

2.4 發(fā)表偏倚 運(yùn)用漏斗圖定性評(píng)估有無發(fā)表偏倚（圖12～18），各研究分布基本對(duì)稱，提示納入研究間存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

近二十年來，冠狀動(dòng)脈支架經(jīng)歷了金屬裸支架到藥物支架的演變，一代藥物支架的使用顯著降低了支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，然而術(shù)后患者需長(zhǎng)期服用雙抗血小板藥物預(yù)防支架內(nèi)血栓的形成，同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，隨著支架材料、抗增殖藥物和支架載藥涂層方面的進(jìn)步，新一代藥物支架包括EES、ZES、BES、BPES等的應(yīng)用明顯降低了支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[20,21]。近期一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示二代DES植入術(shù)后短期DAPT并未增加晚期及極晚期血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[22]，因此新一代DES術(shù)后縮短DAPT療程存在一定的合理性。

圖11 總出血事件

圖12 全因死亡

圖13 心源性死亡

圖14 非心源性死亡

圖15 心肌梗死

圖16 卒中

圖17 支架內(nèi)血栓形成

圖18 主要出血事件

目前多項(xiàng)研究[9-19]結(jié)果表明新一代DES植入術(shù)后短期DAPT（3～6個(gè)月）結(jié)局不劣于長(zhǎng)期（12～24個(gè)月），但均存在一定的局限性，因而單項(xiàng)研究結(jié)果不具有較強(qiáng)的證據(jù)性。Yang等[23]研究探討了3個(gè)月DAPT與12個(gè)月DAPT對(duì)比的療效，但尚未公開發(fā)表數(shù)據(jù)。近期一項(xiàng)針對(duì)ACS患者的薈萃分析結(jié)果顯示短期DAPT并未增加心肌梗死及支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[24]，說明12個(gè)月DAPT也許并不適用于所有ACS患者。隨著評(píng)估缺血風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分的制定，依據(jù)個(gè)體化評(píng)分調(diào)節(jié)DAPT療程[25,6]逐漸成為指南推薦的新趨勢(shì)，然而其適用性仍需更多研究加以探索。與以往研究[27,28]相比本研究較為全面的納入了新一代DES植入術(shù)后短期DAPT與長(zhǎng)期DAPT對(duì)比治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象包括SCAD及ACS患者，Meta分析結(jié)果顯示短期DAPT與長(zhǎng)期DAPT相比降低了總出血事件的發(fā)生，在死亡率、缺血事件等方面無明顯差別，為臨床DAPT療程的選擇提供參考。

本研究存在一定的局限性：①由于原始研究未提供相關(guān)數(shù)據(jù)，本研究未能對(duì)SCAD患者及ACS患者分別作出評(píng)估，對(duì)于高缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者，本研究結(jié)果并不適用；②納入研究中對(duì)出血事件的定義不同，可能導(dǎo)致最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在偏倚；③雙聯(lián)抗血小板藥物中P2Y12受體抑制劑多應(yīng)用氯吡格雷，對(duì)于更為強(qiáng)效的新型藥物如普拉格雷、替格瑞洛的效果無法評(píng)估；④各研究使用多種類型的新一代DES，由于原始研究未提供詳細(xì)支架相關(guān)數(shù)據(jù)，故未能分析不同具體類型DES的最佳 DAPT療程。

新一代DES植入術(shù)后短期DAPT的安全性及有效性不劣于長(zhǎng)期DAPT。與長(zhǎng)期DAPT相比，短期DAPT降低了總出血事件的發(fā)生率，兩組在全因死亡率、心源性死亡率、非心源性死亡率、心肌梗死、確定或可能支架內(nèi)血栓形成、卒中、靶血管血運(yùn)重建、主要出血事件的發(fā)生率方面無明顯差異。由于存在局限性，本研究需要更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。