朱榴寧，莊 海，卜壽山，張繼生，尹 林

南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔科，江蘇 南京 210029

腮腺癌的病理類型多，常見的包括腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、腺泡細(xì)胞癌等，手術(shù)方式通常為對(duì)瘤體進(jìn)行擴(kuò)大手術(shù)切除，術(shù)式包括全腮腺切除術(shù)或腮腺淺葉切除術(shù)，以防止復(fù)發(fā)。對(duì)于深葉浸潤(rùn)和面神經(jīng)受累的晚期腫瘤患者，則需要犧牲面部神經(jīng)，往往會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。放療在涎腺惡性腫瘤中的作用存在爭(zhēng)議，通常認(rèn)為腮腺癌，尤其是低度惡性腮腺癌對(duì)放射線不敏感，但是近年來(lái)大量研究顯示手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療，能夠明顯提高局部及區(qū)域控制率，進(jìn)而明顯提高5年生存率，特別是對(duì)于合并高危因素者，如腫瘤殘留、保留受累及的面神經(jīng)、切緣陽(yáng)性以及術(shù)中腫瘤破潰等情況［2-4］。但是傳統(tǒng)放射治療，由于無(wú)法避開皮膚、口腔黏膜、骨組織等周邊組織結(jié)構(gòu)，不可避免地對(duì)其造成損傷，造成不同程度的放療并發(fā)癥，包括放射性皮炎、放射性口炎，放射性骨髓炎，甚至造成骨髓抑制等嚴(yán)重并發(fā)癥［5］。近20 年來(lái)，為提高腮腺癌治愈率，同時(shí)降低放射治療相關(guān)并發(fā)癥，采用125I粒子近距離放射治療腮腺惡性腫瘤，取得了較好的臨床效果［6-8］。另外近年來(lái)，為進(jìn)一步提高125I 粒子的植入準(zhǔn)確度，Huang 等［9-10］設(shè)計(jì)了個(gè)性化的粒子植入3D 打印導(dǎo)板，用于術(shù)中引導(dǎo)125I 粒子植入，經(jīng)證實(shí)該方法能夠使粒子植入更加精確和簡(jiǎn)便。

因此，本研究采用3D打印導(dǎo)板引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺125I放射性粒子植入術(shù)治療13例伴有不同高危因素的腮腺癌患者，隨訪記錄患者的局部控制以及生存情況，并進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析，評(píng)估放療相關(guān)并發(fā)癥以及恢復(fù)情況，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報(bào)如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2016年12月—2019年10月就診于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔科的腮腺惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：已行腮腺切除手術(shù)且病理證實(shí)為腮腺惡性腫物；腫瘤原發(fā)于腮腺；臨床檢查無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；首次接受放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法耐受全麻手術(shù)；腮腺?gòu)?fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤；已行放療、化療或其他治療患者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在納入研究前均已簽署知情同意書。

本研究使用的125I 放射性粒子活度為0.6～0.7mCi（1mCi=3.7×107Bq），半衰期59.6 d，由天津賽德生物制藥有限公司及寧波君安藥業(yè)科技有限公司提供。放射性粒子源植入治療計(jì)劃系統(tǒng)（BTPS系統(tǒng)）購(gòu)自北京天航科霖科技發(fā)展有限公司。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)治療

患者行術(shù)前常規(guī)檢查，術(shù)前臨床及影像學(xué)檢查均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，排除手術(shù)禁忌后行保留面神經(jīng)的腮腺腫物區(qū)域切除術(shù)，術(shù)中未行頸部淋巴結(jié)清除術(shù)。術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為腮腺惡性腫瘤后，于術(shù)后5周內(nèi)接受了125I粒子近距離放射療法。

1.2.2125I放射性粒子植入前增強(qiáng)CT檢查

粒子植入前1周內(nèi)由研究者陪同下進(jìn)行CT（GE Revolution公司，美國(guó)）檢查。CT檢查過程中，患者平臥，頭部偏向患側(cè)約30°（模擬粒子植入術(shù)中體位），進(jìn)行薄層增強(qiáng)CT掃描，掃描范圍從頭頂至頸根部水平，層厚1.25 mm，CT數(shù)據(jù)以DICOM格式保存。

1.2.3 個(gè)性化3D打印導(dǎo)板制作

將所獲得CT 數(shù)據(jù)導(dǎo)入BTPS 系統(tǒng)中，結(jié)合手術(shù)前腮腺M(fèi)R所見腫瘤的位置、大小、術(shù)中所見及手術(shù)后病理學(xué)分型確定靶區(qū)。靶區(qū)范圍需涵蓋原腫物外1.0～1.5 cm，腫物破潰則要涵蓋整個(gè)術(shù)區(qū)外1.0～1.5 cm，如病理學(xué)類型為腺樣囊性癌，其靶區(qū)范圍需包括腮腺淺葉、深葉及面神經(jīng)走行區(qū)域。參考點(diǎn)選擇在靶區(qū)周界外0.5 cm 處，定義90%等劑量線為參考點(diǎn)劑量，種植粒子間距為1.0～1.5 cm，處方劑量為100～120 Gy，粒子活度為0.6～0.7 mCi。將BTPS 系統(tǒng)中所設(shè)計(jì)的針道位置、方向、間距信息及相關(guān)體表標(biāo)記信息數(shù)據(jù)導(dǎo)出，在mimics 及geomagic 軟件中進(jìn)行粒子植入模擬，獲得的表面數(shù)據(jù)（包括植入方向及位置）以.stl 格式導(dǎo)入3D 打印機(jī)，打印出個(gè)性化導(dǎo)板。

1.2.4125I放射性粒子組織間植入近距離放射治療

腮腺手術(shù)后5 周內(nèi)行125I 放射性組織間植入。術(shù)前試戴導(dǎo)板，將鼻尖與耳垂就位后保證靶區(qū)軟組織與導(dǎo)板貼合（圖1A、B）。在全麻下，對(duì)位鼻尖及耳垂位置，穿刺針的位置及方向信息由該3D個(gè)性化導(dǎo)板引導(dǎo)，深度數(shù)據(jù)參照術(shù)前計(jì)劃將125I粒子依次植入靶區(qū)（圖1C、D），植入后1 d 行CT 檢查，并驗(yàn)證包容90%靶區(qū)體積的劑量值（D90）、承受100%處方劑量的體積大小（V100）及危險(xiǎn)器官劑量。

1.2.5 隨訪及療效評(píng)估

術(shù)后3、6、12 個(gè)月定期進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括：腮腺區(qū)CT檢查，明確是否存在腫瘤復(fù)發(fā)、區(qū)域轉(zhuǎn)移、同時(shí)記錄皮膚放射性損傷、面神經(jīng)功能，有無(wú)口干、張口受限、放射性頜骨骨髓炎等并發(fā)癥表現(xiàn)。面神經(jīng)功能參照House-Brackman系統(tǒng)［11］；放射損傷根據(jù)RTOG／EORTC1995放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［12］。手術(shù)后每6個(gè)月進(jìn)行1次胸部正位片檢查，以監(jiān)測(cè)肺轉(zhuǎn)移情況。局部控制定義為在物理和X線檢查中，在植入體積之內(nèi)或附近缺乏腫瘤進(jìn)展。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于分類變量采用頻數(shù)及率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，對(duì)于連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。壽命表法用于評(píng)估總生存期（overall survival，OS）、無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）、局部控制率（local control rate，LCR）和有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（free from metastasis，F(xiàn)FM）。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

圖1 1例患者125I放射性粒子組織間植入近距離放射治療過程

本研究共納入13例患者，其中，男5例，女8例。年齡［35（32，38）］歲。術(shù)中2例患者保留了腫瘤累及的面部神經(jīng)（圖2），6例患者腫瘤切緣陽(yáng)性，5例患者術(shù)中發(fā)生了腫瘤破潰。術(shù)后病理結(jié)果回報(bào)腺泡細(xì)胞癌3例，腺樣囊性癌2例，黏液表皮樣癌2例，類乳腺分泌性癌1例，癌在多形性腺瘤中2例，淋巴上皮瘤樣癌1例，淋巴上皮癌1例，肌上皮癌1例（表1）。植入125I 放射性粒子［33（31，40.5）］顆，處方劑量為100～120 Gy，術(shù)前設(shè)計(jì)D90為［98.0（90.0，115.0）］Gy，V100為［95%（93.5%，96.5%）］，術(shù)后驗(yàn)證D90為［93.0（90.5，103.5）］Gy，V100為［93.5%（91%，95%）］，均滿足治療需要，周圍重要器官如頜骨、脊髓均在耐受劑量以內(nèi)。

圖2 術(shù)中保留了受腫瘤累及的面部神經(jīng)

表1 患者及腫瘤分布信息

2.2 臨床療效

13例患者均無(wú)失訪，隨訪時(shí)間10～34個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為24（14，26）個(gè)月，隨訪期間，所有病例均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，壽命表法分析顯示，OS 為［24（14，26）］個(gè)月，DFS 為［24（14，26）］個(gè)月，LCR為100%，F(xiàn)FM為0例。

2.3 并發(fā)癥

根據(jù)RTOG/EORTC1995 分級(jí)系統(tǒng)，84.6%的患者發(fā)生了急性皮膚毒性反應(yīng)，69.2%的患者發(fā)生了晚期皮膚毒性反應(yīng)。其中急性不良反應(yīng)中，0 級(jí)占15.4%，1 級(jí)占23.0%，2 級(jí)占30.8%，3 級(jí)占30.8%，4級(jí)占0%。晚期皮膚毒性反應(yīng)中，0級(jí)占30.8%，1級(jí)占38.4%，2級(jí)占30.8%，無(wú)3級(jí)與4級(jí)患者。主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、色素沉著、干性脫屑，未有患者出現(xiàn)潰瘍性表現(xiàn)，局部損傷均予以保守觀察治療。2 例患者在粒子植入前出現(xiàn)面神經(jīng)癱瘓癥狀，面神經(jīng)HB評(píng)分分別為4、3級(jí)，粒子植入后半年患者面癱癥狀均恢復(fù)正常，面神經(jīng)HB 評(píng)分均為0（圖3）。未發(fā)生口腔黏膜潰瘍、中耳炎、放射性骨髓炎、耳聾等嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖3 1例患者粒子植入術(shù)前、后的面相

3 討論

腮腺癌是頭頸部少見的惡性腫瘤，手術(shù)切除仍是腮腺癌治療的首選，但是單純手術(shù)局部復(fù)發(fā)率仍然很高，尤其是在T3 或T4 癌或不可切除的腫瘤中。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)與淋巴結(jié)分期、手術(shù)切緣、組織學(xué)類型、年齡和神經(jīng)周浸潤(rùn)有關(guān)［13］。同時(shí)，手術(shù)中外科醫(yī)生通常面臨著保存面神經(jīng)的艱巨挑戰(zhàn)，尤其是在神經(jīng)被腫瘤侵犯的情況下，犧牲面部神經(jīng)會(huì)導(dǎo)致面部功能障礙和審美缺陷，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。但是保留神經(jīng)會(huì)留下陽(yáng)性手術(shù)切緣并增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，為提高患者生活質(zhì)量，腮腺癌的綜合治療中，放射治療成為越來(lái)越重要的輔助手段［14-15］。

近30年來(lái)，大量研究顯示放射治療能夠明顯提高腮腺癌的LCR。Bhide 等［2］回顧分析了80 例腮腺癌患者，認(rèn)為手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療對(duì)于腫瘤的LCR明顯高于未行放療者（82%vs.21%）；Zb?ren 等［3］回顧分析了58例T1及T2期腮腺癌，其中34例輔助術(shù)后放療，24例未行術(shù)后放療，5年隨訪結(jié)果顯示手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療的腫瘤LCR 明顯高于僅行手術(shù)患者（93%vs.70%）。Terhaard 等［4］也認(rèn)為手術(shù)結(jié)合放療能夠明顯提高10 年生存率。近些年來(lái)放射治療技術(shù)的不斷提升，包括適形放療（3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）、調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等，術(shù)后輔助放療治療腮腺癌的療效也不斷提高，但是放療所造成的并發(fā)癥仍不可忽視，包括放射性皮炎、放射性口炎、口干癥、張口受限、肌肉纖維化、放射性骨髓炎、骨髓抑制等，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

組織間125I 放射性粒子內(nèi)放療在臨床應(yīng)用已經(jīng)有很長(zhǎng)時(shí)間，目前主要應(yīng)用于治療前列腺癌、肺癌以及頭頸部腺癌［16-17］。該放射治療方式的最大優(yōu)點(diǎn)就是病灶局部的放射劑量大，而周圍正常組織接受的放射劑量較小，減少對(duì)周圍組織不必要的放射損傷。使用基于BTPS數(shù)據(jù)的3D打印個(gè)性化導(dǎo)板的出現(xiàn)進(jìn)一步提高了放射性粒子的植入精度，控制局部并發(fā)癥的發(fā)生［9-10］。

通常認(rèn)為125I 放射性粒子能提高腮腺低度惡性腫瘤的LCR［6-8］。本研究入選了13例腮腺癌術(shù)后患者，其中低度惡性腫瘤患者占8例（腺泡細(xì)胞癌3例、中分化黏液表皮樣癌2例、癌在多形性腺瘤中2例、類乳腺內(nèi)分泌癌1 例），高度惡性腫瘤5 例（腺樣囊性癌2 例、淋巴上皮癌1例、淋巴上皮瘤樣癌1例、肌上皮癌1 例），隨訪期間總生存率為100%，LCR 為100%，且未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。提示125I 粒子植入術(shù)對(duì)于低度惡性腫瘤具有較高的LCR；對(duì)于部分高度惡性腫瘤，如腺樣囊性癌，同樣具有較好的控制效果；針對(duì)淋巴上皮癌這類高度惡性腫瘤，當(dāng)患者擔(dān)心外放療帶來(lái)的并發(fā)癥或者因身體原因無(wú)法耐受外放療時(shí)，也不失為一種治療選擇。

目前組織間125I 放射性粒子內(nèi)放療的不良反應(yīng)主要是放射性皮炎（急性，占84.6%；晚期，占69.2%）。大多數(shù)患者發(fā)展為輕度至中度（1～2級(jí)）皮炎（急性不良反應(yīng)中占81.8%，晚期不良反應(yīng)中占100%）。放射性皮炎的嚴(yán)重程度與125I 粒子數(shù)和放射劑量有關(guān)。大量粒子或高劑量會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，需要密切監(jiān)測(cè)。脫皮和紅斑是最常見的急性不良反應(yīng)，色素沉著和萎縮是最常見的晚期不良反應(yīng)［12］。不過與外部束放射療法相比，125I近距離放射療法產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)少，產(chǎn)生的不良反應(yīng)更輕微，更容易接受。除了輕微的放射性皮炎外，并未造成放射性口炎、口腔潰瘍、張口受限、骨髓抑制、放射性骨髓炎等嚴(yán)重并發(fā)癥

2 例腮腺術(shù)后面神經(jīng)損傷患者6 個(gè)月時(shí)均從面神經(jīng)功能障礙中康復(fù)。這些結(jié)果與Tung 等［18］的結(jié)果相似，其中81%的患者在6個(gè)月時(shí)康復(fù)，83%的患者在1年時(shí)康復(fù)。側(cè)面反映出放射性粒子的植入并不會(huì)損傷面神經(jīng)，也不會(huì)影響面神經(jīng)功能的恢復(fù)進(jìn)程［19-20］。

本研究介紹了經(jīng)個(gè)性化3D 打印導(dǎo)板引導(dǎo)下的125I近距離放射治療13例腮腺惡性腫瘤的效果。125I近距離放射治療不僅對(duì)腮腺低度惡性腫瘤有理想療效，具有良好的LCR 和輕微的不良反應(yīng)，而且對(duì)于某些高度惡性腮腺腫瘤，也能達(dá)到良好效果。但由于該研究招募的病例數(shù)較少，隨訪期較短，本研究的結(jié)論仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。