陳 蕓

南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211166

1 中國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究發(fā)展的困局

早在上世紀(jì)，人們就發(fā)現(xiàn)藥物的安全性和有效性存在個(gè)體差異。因此，以精準(zhǔn)用藥為目標(biāo)的臨床個(gè)體化用藥應(yīng)運(yùn)而生，即根據(jù)患者信息“量體裁衣”式地設(shè)計(jì)并實(shí)施給藥方案［1］。1999 年，美國(guó)學(xué)者率先發(fā)表了《依據(jù)個(gè)體基因型確定藥物類(lèi)別和藥物劑量》一文，向全世界宣布了個(gè)體化用藥新時(shí)代的來(lái)臨［2］，具有標(biāo)志性、里程碑式意義。緊隨其后，中國(guó)在2002年設(shè)置了合理用藥的總體目標(biāo)［3］，同時(shí)也揭開(kāi)了中國(guó)臨床個(gè)體化用藥的新篇章?；仡櫧?0 年的發(fā)展歷程，中國(guó)個(gè)體化用藥經(jīng)歷了一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，目前已步入了快速增長(zhǎng)時(shí)期。2012年，“兩會(huì)”提出要把個(gè)體化用藥研究放在國(guó)家戰(zhàn)略發(fā)展的優(yōu)先位置考慮［4］。2015年，國(guó)家成立了個(gè)體化用藥-精準(zhǔn)醫(yī)療科學(xué)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟［4］。2016 年，科技部頒布的《健康中國(guó)“2030”規(guī)劃綱要》中明確指出，我國(guó)臨床個(gè)體化用藥的目標(biāo)是全面實(shí)現(xiàn)人口健康信息規(guī)范管理和使用，滿(mǎn)足個(gè)性化服務(wù)和精準(zhǔn)醫(yī)療的需求［5］。但是，總體而言，我國(guó)的臨床個(gè)體化用藥仍然停留在跟跑階段，離研究型的個(gè)體化用藥模式、“善研善成”的發(fā)展目標(biāo)仍有較大差距。

2 中國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究現(xiàn)狀及國(guó)內(nèi)外差距分析

臨床個(gè)體化用藥，具體地說(shuō)就是采用檢測(cè)分析方法對(duì)患者體內(nèi)藥物進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)；利用分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)患者信息進(jìn)行全面解析；借用信息化軟件和大數(shù)據(jù)工具對(duì)患者群體進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析等［1］。由此可見(jiàn)，個(gè)體化用藥研究是實(shí)現(xiàn)臨床用藥個(gè)體化的重要基礎(chǔ)和必要前提。研究水平的高低將直接決定臨床用藥效果的優(yōu)劣。這些研究往往從造成個(gè)體化差異、影響治療效果的因素入手。

追根溯源，藥物反應(yīng)的個(gè)體差異主要來(lái)源于以下幾個(gè)因素：①生理及病理因素，如身高、體重、年齡、性別、并發(fā)癥等；②藥物相互作用；③種族差異和基因多態(tài)性；④腸道微生物等?；谶@些因素，現(xiàn)階段我國(guó)臨床個(gè)體化用藥的研究方向主要包括藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）、治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）、群體藥代動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）、個(gè)體化用藥輔助決策系統(tǒng)（individualization dosage auxiliary system）等，與國(guó)外大體一致。然而，就我國(guó)目前的研究現(xiàn)狀而言，不論是在質(zhì)量（表1）還是在數(shù)量（圖1）上都落后于發(fā)達(dá)國(guó)家。

正是由于上述差距，目前我國(guó)臨床個(gè)體化用藥仍缺乏可靠的數(shù)據(jù)庫(kù)和應(yīng)用指南，短時(shí)間內(nèi)還需要依賴(lài)國(guó)外的研究結(jié)果。然而，國(guó)外的應(yīng)用指南和數(shù)據(jù)庫(kù)往往不適用于中國(guó)人群［6］。例如，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已公布了140余種藥物的遺傳信息［7］，但其中可用于中國(guó)人群的信息卻屈指可數(shù)。并且迄今為止，我國(guó)還未有成熟的PPK參數(shù)來(lái)表征藥物，依舊需要通過(guò)搜索來(lái)擴(kuò)充數(shù)據(jù)量，直接導(dǎo)致轉(zhuǎn)化應(yīng)用困難。以抗腫瘤藥物為例，在國(guó)外可以很快將新型治療藥物和手段運(yùn)用到臨床研究；在中國(guó)，這種快速轉(zhuǎn)化卻較難實(shí)現(xiàn)。因此，中國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究如何在熱度之下將宏觀的目標(biāo)落到實(shí)處，做到志存高遠(yuǎn)，是每個(gè)臨床個(gè)體化用藥研究者需要深思的問(wèn)題。

表1 臨床個(gè)體化用藥研究的國(guó)內(nèi)外差距Table 1 The gap in personalized medicine research between China and the developed countries

圖1 國(guó)內(nèi)外年度新增個(gè)體化用藥文獻(xiàn)數(shù)量Figure 1 Annual increase in the number of personalized medicine articles

3 中國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究的挑戰(zhàn)與展望

通過(guò)回顧我國(guó)個(gè)體化用藥的發(fā)展歷程，可見(jiàn)該領(lǐng)域起步較晚，基礎(chǔ)較弱，尚未形成完善的研究體系和機(jī)制。這其中既有先天不足的客觀制約，也有后天失養(yǎng)的社會(huì)因素，可概括為以下幾個(gè)方面。

專(zhuān)項(xiàng)資金投入較晚：中國(guó)臨床個(gè)體化用藥施行之初正值改革開(kāi)放初期，根據(jù)當(dāng)時(shí)的國(guó)情，我國(guó)將發(fā)展重心放在了工業(yè)、農(nóng)業(yè)等方面，對(duì)“以人為本”的理念認(rèn)識(shí)還比較模糊，各級(jí)政府對(duì)個(gè)體化醫(yī)療的投入和扶持也不夠。眾所周知，醫(yī)療精準(zhǔn)化、個(gè)性化的實(shí)現(xiàn)始于數(shù)據(jù)、基于分析。然而，我國(guó)人口基數(shù)大，數(shù)據(jù)龐大且雜亂，過(guò)去在信息的采集、整合、管理以及分析上投入的資金和時(shí)間不足，這種情況直到近些年才有所好轉(zhuǎn)。

專(zhuān)業(yè)復(fù)合型研究人員短缺：建立成熟的個(gè)體化用藥研究體系是一個(gè)漫長(zhǎng)且艱難的過(guò)程，需要多個(gè)學(xué)科的交叉融合。其中，精準(zhǔn)用藥研究尤其需要跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的復(fù)合型人才（如藥學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)、生物學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)等），并開(kāi)展多方位、多專(zhuān)業(yè)、多領(lǐng)域間的交叉研究，以適應(yīng)多學(xué)科交叉融合與技術(shù)進(jìn)步的需求。目前，我國(guó)個(gè)體化用藥研究領(lǐng)域的人才培養(yǎng)機(jī)制還不夠健全和完善，主要表現(xiàn)在我國(guó)臨床藥學(xué)人才在學(xué)歷結(jié)構(gòu)和培養(yǎng)層次上偏低，博士數(shù)量不足10%，且目前國(guó)內(nèi)的臨床藥學(xué)課程以理解用藥方式為導(dǎo)向，缺乏對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)。

法律法規(guī)不到位：我國(guó)現(xiàn)行的法律法規(guī)與科技、產(chǎn)業(yè)和患者的需求存在一定差距，不利于未來(lái)10 年甚至20 年個(gè)體化用藥的發(fā)展。相關(guān)政策的頒布和實(shí)施也不夠及時(shí)到位。例如，腫瘤基因檢測(cè)直到2019年才被納入醫(yī)保，作為有明確靶點(diǎn)藥物的伴隨診斷或補(bǔ)充診斷。其中，醫(yī)保支付80%，患者支付20%，至此腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)才有所緩解，但是目前納入醫(yī)保的基因檢測(cè)畢竟還是少數(shù)。

研究范圍相對(duì)有限：國(guó)內(nèi)的個(gè)體化用藥研究還停留在較為基礎(chǔ)的水平，手段方法比較單一，多樣性不夠，缺乏創(chuàng)新思維和意識(shí)。例如，研究個(gè)體化用藥的影響因素目前主要集中于患者的基因型信息，而忽視了非遺傳因素如環(huán)境、飲食的影響。

產(chǎn)業(yè)發(fā)展環(huán)境急需優(yōu)化和提升：信息不對(duì)稱(chēng)導(dǎo)致的國(guó)內(nèi)個(gè)體化醫(yī)療市場(chǎng)在藥物、設(shè)備、技術(shù)研發(fā)等方面投入比例不均，政企合作機(jī)制不完善，缺乏支持良性競(jìng)爭(zhēng)的政策和商業(yè)環(huán)境等因素都成為個(gè)體化用藥實(shí)施道路上的難點(diǎn)。并且，如何早日實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享、生物樣本共享以及建立適合中國(guó)人的健康數(shù)據(jù)庫(kù)也是亟待解決的問(wèn)題。

醫(yī)療資源配置和分配不合理：目前能夠配備相應(yīng)設(shè)備用于個(gè)體化用藥研究的醫(yī)院仍然是少數(shù)，大多數(shù)醫(yī)院還未開(kāi)展這一領(lǐng)域研究或暫時(shí)還不具備開(kāi)展的能力。

因此，為盡快縮短我國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究水平與國(guó)外先進(jìn)水平的差距，需要持續(xù)投入研究資金和時(shí)間；構(gòu)建高水平人才培養(yǎng)體系；建立健全法律法規(guī)；推廣轉(zhuǎn)化新興的研究技術(shù)和方法；標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)研究機(jī)構(gòu)和規(guī)范化促進(jìn)產(chǎn)業(yè)鏈升級(jí)；完善個(gè)體化醫(yī)療體系和大數(shù)據(jù)共享平臺(tái)以及全面提升醫(yī)院綜合研究水平等，從而推動(dòng)我國(guó)個(gè)體化用藥研究快速發(fā)展。

在此基礎(chǔ)上，研究者們還需要緊抓國(guó)內(nèi)優(yōu)勢(shì)，發(fā)展具有中國(guó)特色的臨床個(gè)體化用藥研究。例如，我國(guó)極具多民族背景和得天獨(dú)厚的自然條件，帶來(lái)了巨大的樣本資源和多樣的疾病模型。很多疾病如罕見(jiàn)病，在國(guó)外往往由于病例數(shù)不足導(dǎo)致很多研究成果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，缺乏有效驗(yàn)證［8］；相比之下，中國(guó)的絕對(duì)病例數(shù)較多，罕見(jiàn)病有可能不再罕見(jiàn)，從而有可能成為中國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究的突破口和發(fā)展機(jī)遇之一。又如，我國(guó)政策執(zhí)行上的優(yōu)勢(shì)也十分明顯。今年肆掠全球的新型冠狀病毒肺炎疫情就彰顯了中國(guó)作為大國(guó)的執(zhí)行力和凝聚力，這也會(huì)極大助力我國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究的快速發(fā)展［9］。另外，在國(guó)內(nèi)科研工作者的努力下，中國(guó)眾多的研究成果，也是彎道超車(chē)的動(dòng)力之一。從“十一五”計(jì)劃開(kāi)始，我國(guó)就啟動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目，涵蓋了基因水平、分子水平、組織水平、大數(shù)據(jù)建立等［10］。目前我國(guó)在分子標(biāo)志物、新型藥物研發(fā)、藥物靶點(diǎn)挖掘以及大數(shù)據(jù)分析等領(lǐng)域進(jìn)步斐然，已經(jīng)躋身于基因組和蛋白質(zhì)組領(lǐng)域研究領(lǐng)先的國(guó)家。以用于藥物監(jiān)測(cè)的先進(jìn)技術(shù)——臨床質(zhì)譜檢測(cè)為例，我國(guó)的臨床質(zhì)譜發(fā)展迅猛，勢(shì)頭強(qiáng)勁，處于飛速增長(zhǎng)階段，到2025 年預(yù)計(jì)會(huì)達(dá)到兩位數(shù)的增長(zhǎng)［11］。

綜上所述，盡管現(xiàn)階段中國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究仍然存在不少困局和問(wèn)題，研究水平與國(guó)外仍然存在一定差距，但在政府、機(jī)構(gòu)、產(chǎn)業(yè)和研究者的共同努力下，足履實(shí)地，行遠(yuǎn)知彌，進(jìn)一步向研究型、高水平轉(zhuǎn)型，相信中國(guó)臨床個(gè)體化用藥研究能在不久的將來(lái)實(shí)現(xiàn)熱度和實(shí)力兼?zhèn)洌?/p>