張碧營(yíng)，何澤來(lái)，吳 雙，周育夫

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2018年的報(bào)告，全世界每年大約有1 810萬(wàn)例新的肺癌病例登記，死亡人數(shù)甚至高達(dá)960萬(wàn)例。2018年中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)顯示，男性中發(fā)病率最高的癌癥主要是肺癌（占總病例的21.9%），女性中肺癌位列第2（占病例總數(shù)的13.3%）。其中非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的肺癌組織類(lèi)型。相關(guān)文獻(xiàn)資料報(bào)道，新診斷的非小細(xì)胞肺癌患者中有16.3%～19.0%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，另有30%～50%是在診治過(guò)程中發(fā)現(xiàn)。腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)無(wú)疑將在肺癌的治療中帶來(lái)更嚴(yán)峻的問(wèn)題[1]。一方面，是怎么打破血腦屏障-中樞神經(jīng)系統(tǒng)的天然屏障，其在保護(hù)大腦免受有毒物質(zhì)的侵害，同時(shí)限制了藥物的可獲得性；另一方面，不同的腦轉(zhuǎn)移部位（腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移）其診斷率、治療方案選擇及預(yù)后也不盡相同，治療過(guò)程更加艱難[2-3]。在過(guò)去，由于治療方法局限，以及腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制和生物學(xué)特征尚不清楚，轉(zhuǎn)移性肺癌患者的中位生存時(shí)間僅為1～2個(gè)月[4]。隨著腫瘤治療水平的提高，目前腦轉(zhuǎn)移的治療方法主要分為局部和全身治療2種方向。局部治療包括手術(shù)治療、全腦放療和立體定向放療等；全身治療包括靶向治療、全身化療、免疫治療和抗血管生成治療等，越來(lái)越多的治療選擇延長(zhǎng)了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期。然而，每個(gè)治療手段都存在利弊，如何合理選擇最佳治療方案，仍需更多研究予以指導(dǎo)。如放射治療在肺癌的治療中占據(jù)非常重要的位置，但隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，也要求更加關(guān)注顱腦放療引起的副作用-神經(jīng)認(rèn)知功能損傷。另外神經(jīng)外科手術(shù)治療容易復(fù)發(fā)成為攻克的難關(guān)[5]。近年來(lái)發(fā)展最快的莫過(guò)于靶向治療，隨著表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因的發(fā)現(xiàn)，大量研究表明，EGFR基因突變陽(yáng)性患者的風(fēng)險(xiǎn)高于EGFR基因野生型腦轉(zhuǎn)移患者[6]，而EGFR基因突變?cè)趤喼藁颊咧兴嫉谋壤h(yuǎn)高于歐美患者，因此針對(duì)EGFR基因突變的靶向藥物在亞洲患者療效突出。另外大量隨機(jī)試驗(yàn)和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，靶向藥的治療優(yōu)于化療以及其他細(xì)胞毒性藥物[7]。2019年一項(xiàng)針對(duì)甲磺酸奧希替尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FLAURA）結(jié)果顯示，全球29個(gè)國(guó)家556例EGFR基因突變晚期NSCLC患者一線使用三代EGFR靶向藥奧希替尼后，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）長(zhǎng)達(dá)18.9個(gè)月，總生存期（overall survival，OS）長(zhǎng)達(dá)38.6個(gè)月，成為史上最長(zhǎng)PFS與OS；同時(shí)在該研究中甲磺酸奧希替尼展現(xiàn)了其強(qiáng)大的入腦能力，進(jìn)一步改善了顱內(nèi)病灶的控制[8]。甲磺酸奧希替尼更是榮獲全球四大指南均推薦其作為EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC患者一線用藥的殊榮。目前此類(lèi)研究中，對(duì)象大多是國(guó)外的患者，單純國(guó)內(nèi)還是缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。另外如何做到精準(zhǔn)治療，制定個(gè)性化治療，使患者從中獲得更好效益，需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)提供依據(jù)。為了使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者更好地從靶向治療中獲益，本研究中共收集了60例本院應(yīng)用甲磺酸奧希替尼治療后NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的病理資料，回顧性分析了此類(lèi)患者生存預(yù)后，以期為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)一步更為精準(zhǔn)的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年5月—2019年12月由蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科收治的，60例確診發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并接受甲磺酸奧希替尼一線治療肺腺癌患者的臨床資料。其中男性患者31例（51.7%），女性患者29例（48.3%），中位年齡53歲（范圍：28～75歲）。腦轉(zhuǎn)移經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)，所有患者均經(jīng)分子病理學(xué)檢測(cè)確定有EGFR基因突變。所用肺癌患者參照TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期均為Ⅳ期。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）Karnofsky體能狀況（karnofsky performance status，KPS）評(píng) 分≥45分者；（2）患者年齡≥18歲，且≤80歲；（3）經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌；（4）腦轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)腦CT和MRI確診；（5）應(yīng)用“下一代”測(cè)序（“next-generation”sequencing，NGS）技術(shù)分析肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因的突變位點(diǎn)，包括EGFR基因常見(jiàn)突變（T790M、19del和L858R）和EGFR基因罕見(jiàn)突變（L861Q、S768I、20-ins和G719X等）；（6）均將甲磺酸奧希替尼作為一線靶向治療的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡＜18歲或＞80歲；（2）KPS評(píng)分＜45分者；（3）患有嚴(yán)重肺纖維化的病例，合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤，多原發(fā)癌，活動(dòng)性感染病者；（4）患有嚴(yán)重不能控制的系統(tǒng)疾病者；（5）腦轉(zhuǎn)移發(fā)生前使用甲磺酸奧希替尼的患者。

該研究試驗(yàn)方案經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均對(duì)該試驗(yàn)知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

60例患者接受甲磺酸奧希替尼治療（甲磺酸奧希替尼80 mg/d，口服），至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)時(shí)停藥。3個(gè)月后評(píng)價(jià)2組患者的近期療效，并觀察顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期（intracranial progression-free survival，IPFS）和OS。IPFS定義為患者開(kāi)始治療至出現(xiàn)顱內(nèi)疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。全部患者開(kāi)始治療后14～20 d復(fù)查腦MRI，隨訪期間每3個(gè)月定期復(fù)查。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），CR＋PR計(jì)算客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）。ORR（%）＝（CR＋PR）/總例數(shù)×100%。應(yīng)用IPFS和OS評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。

不良事件根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute common terminology criteria for adverse events，NCICTCAE）4.03版進(jìn)行判定，分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)。該研究中將Ⅲ～Ⅳ級(jí)定義為中重度不良反應(yīng)，Ⅴ級(jí)為死亡。

1.5 隨訪

所有患者均以電話或面訪形式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年5月，隨訪率達(dá)100%，隨訪資料完整。本組中位IPFS期為11.0個(gè)月，中位OS期為17.0個(gè)月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)獲得的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計(jì)算生存率，進(jìn)一步采用logrank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析；采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。該研究所用統(tǒng)計(jì)推斷均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

本研究中共納入的肺腺癌患者60例，初診斷時(shí)有36例患者已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在納入研究時(shí)所有患者均已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且均已進(jìn)展到Ⅳ期。大多數(shù)患者的突變位點(diǎn)為EGFR基因常見(jiàn)突變（T790M、19del和L858R），僅有少數(shù)患者為EGFR基因罕見(jiàn)突變（L861Q、S768I、20-ins和G719X等），見(jiàn)表1。

2.2 療效

隨訪截止時(shí)，60例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中38例死亡，中位OS期為17.0個(gè)月[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）：13.704～20.296]（圖1A），中 位IPFS為11.0個(gè) 月（95%CI：8.570～13.430）（圖1B）。60例入選患者均有可評(píng)估療效，CR者0例（0.0%），PR者26例（43.3%），SD者21例（35.0%），PD者13例（21.7%），ORR為43.3%。

2.3 IPFS和OS影響因素分析結(jié)果

Log-rank法進(jìn)行單因素生存分析結(jié)果（表2和圖2）顯示，KPS評(píng)分、腦部有無(wú)癥狀、腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)和肝轉(zhuǎn)移是患者接受甲磺酸奧希替尼治療后的IPFS和OS的影響因素，而年齡、性別、吸煙史、分化程度和腦轉(zhuǎn)移部位等均不是患者接受甲磺酸奧希替尼治療后OS的影響因素。

2.4 多因素分析結(jié)果

將上述相關(guān)因素納入多因素回歸模型分析，COX多因素生存分析結(jié)果（表3）顯示，KPS評(píng)分和肝轉(zhuǎn)移是患者接受甲磺酸奧希替尼后IPFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素（P值均＜0.001）。另外腦部有無(wú)癥狀也是影響IPFS獨(dú)立的因素。

表1 60例接收甲磺酸奧希替尼治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者臨床病理特征Table 1 Clinicopathologic characteristics of 60 patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation treated with osimertinib(N＝60,n)

Fig.1 The overall survival (OS) rate (A) and median intracranial progression-free survival (IPFS) rate (B)in 60 patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor(EGFR)-mutation treated with osimertinib were analyzed by Kaplan-Meier method.圖1 Kaplan-Meier法份分析60例接收甲磺酸奧希替尼治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者的OS率（A）和中位IPFS率（B）

表2 單因素分析NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受甲磺酸奧希替尼治療的療效預(yù)后因素Table 2 Univariable survival analysis of prognostic factors in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation treated with osimertinib

Fig.2 The influence of different karnofsky performance status (KPS) scores (A),number of brain metastases(B),liver metastasis (C),and brain symptoms (D) on the median intracranial progression-free survival (IPFS)and overall survival (OS) of 60 patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation treated with osimertinib were analyzed by Kaplan-Meier method.圖2 Kaplan-Meier法分析不同KPS評(píng)分（A）、不同腦轉(zhuǎn)移數(shù)目（B）、有無(wú)肝轉(zhuǎn)移（C）和有無(wú)腦部癥狀（D）對(duì)60例接收甲磺酸奧希替尼治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者IPFS和OS率的影響

表3 多因素分析接收甲磺酸奧希替尼治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素Table 3 Multivariable survival analysis of prognostic factors in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation treated with osimertinib

2.5 不良反應(yīng)

60例患者均有可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮疹14例（23.3%）、皮膚干燥9例（15%）、腹瀉5例（8.3%）和指（趾）甲毒性5例（8.3%），其余少見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、肺炎以及中性粒細(xì)胞減少，各1例（1.7%），這些不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥治療后均可好轉(zhuǎn)；無(wú)1例發(fā)生Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)，總體不良反應(yīng)可耐受。

3 討論

目前有多項(xiàng)研究認(rèn)為，EGFR基因突變是肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，有更高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率[9-11]。為了進(jìn)一步了解對(duì)于這類(lèi)患者療效如何，本研究收集并分析60例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)KPS評(píng)分、腦部有無(wú)癥狀和肝轉(zhuǎn)移是對(duì)患者生存期有顯著影響；而Log-rank法單因素分析結(jié)果顯示，患者的年齡、性別、吸煙史、分化程度、腦轉(zhuǎn)移部位、EGFR基因狀態(tài)、初診癌胚抗原（carcinoma-embryonic antigen，CEA）值以及有無(wú)骨轉(zhuǎn)移對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者OS或IPFS均未見(jiàn)明顯差異（P＝0.964和P＝0.650，P＝0.755和P＝0.776，P＝0.507和P＝0.653，P＝0.398和P＝0.272，P＝0.239和P＝0.289，P＝0.201和P＝0.273，P＝0.291和P＝0.385，P＝0.456和P＝0.526）。一些研究[12-13]認(rèn)為，年齡＜60歲更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，本研究中卻未得到驗(yàn)證，其原因有待進(jìn)一步予以探討。

多因素分析結(jié)果顯示，KPS評(píng)分、腦部有無(wú)癥狀、肝轉(zhuǎn)移和治療方案是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期的獨(dú)立因素。分析原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）KPS評(píng)分較低的患者體質(zhì)和機(jī)體免疫明顯降低，從而影響預(yù)后狀況；另外，高KPS評(píng)分患者身體和心理狀態(tài)均優(yōu)于低KPS評(píng)分患者，患者能以積極態(tài)度配合治療，為取得良好治療效果奠定基礎(chǔ)；從而利于疾病的恢復(fù)[14]。（2）腦部有無(wú)癥狀可能與腫瘤細(xì)胞突破血腦屏障侵犯位置和范圍有關(guān)。雖然甲磺酸奧希替尼能通過(guò)血腦屏障，但對(duì)于有癥狀患者可能需要聯(lián)合放療來(lái)更好地控制病情發(fā)展，同時(shí)甲磺酸奧希替尼也可提高放療敏感度[15-16]。另外在使用EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的過(guò)程中，進(jìn)一步放療能夠有效防止復(fù)發(fā)，控制周?chē)?rùn)細(xì)胞和亞臨床病灶生長(zhǎng)；放療進(jìn)一步打破血腦屏障，其通透性增加，提高腦脊液中化療藥物濃度，為其他治療奠定基礎(chǔ)[17]。（3）關(guān)于腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目同預(yù)后的關(guān)系的研究結(jié)果存在差異。腦轉(zhuǎn)移瘤以多發(fā)常見(jiàn)，可單發(fā)患者預(yù)后明顯較好，是EGFR基因突變型晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[19]。但本研究中卻未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目與IPFS以及OS的相關(guān)性，可能與樣本量太少，數(shù)據(jù)具有偏倚性有關(guān)。（4）腦膜轉(zhuǎn)移不如腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，在某些患者中，初診時(shí)會(huì)出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，而大多在EGFR-TKIs治療過(guò)程中出現(xiàn)。但預(yù)后通常并不理想。可能的原因，一方面此類(lèi)患者由于顱內(nèi)壓升高而常常具有變化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；另一方面可能為藥物滲透性可能不足。因此有研究表明，靶向藥物治療聯(lián)合放療療效更顯著[19]。本研究中分析了腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存情況，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)2組之間IPFS和OS差異由統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為，這可能與本研究中腦膜轉(zhuǎn)移病例患者較少有關(guān)，因此需要進(jìn)行大樣本前瞻性研究以進(jìn)行進(jìn)一步分析。（5）肝轉(zhuǎn)移在EGFR基因突變的晚期NSCLC患者中可達(dá)到約20%[20]。本研究分析了肝轉(zhuǎn)移與IPFS和OS之間的關(guān)系，結(jié)果表明其是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素，對(duì)既往的研究結(jié)果[21-22]進(jìn)一步予以了驗(yàn)證。目前其中存在的機(jī)制尚不清楚，一些研究認(rèn)為可能存在以下因素：腫瘤細(xì)胞激活了肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF），而HGF是間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymaltoepithelial transition factor，MET）蛋白的配體，它們可以導(dǎo)致MET的激活，而MET基因擴(kuò)增是導(dǎo)致對(duì)EGFR-TKIs產(chǎn)生抗性的機(jī)制之一，從而導(dǎo)致抗性的出現(xiàn)[23-24]。此外遺傳異質(zhì)性可以發(fā)生在轉(zhuǎn)移中。（6）罕見(jiàn)的突變的NSCLC患者占有大約10%比例[25]。罕見(jiàn)的EGFR基因突變與常見(jiàn)突變不同，其對(duì)EGFR-TKIs的敏感性較差[26]。本研究中未發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)突變的差異性，可能與患者數(shù)量較少，數(shù)據(jù)具有偏倚性有關(guān)，所以具有罕見(jiàn)EGFR基因突變的NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者中對(duì)不同TKIs的有效性需要進(jìn)一步予以探討。

從本次研究當(dāng)中可以看出，對(duì)于EGFR基因突變的NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者在應(yīng)用甲磺酸奧希替尼治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者后生存期明顯的改善，對(duì)于KPS評(píng)分≤2，無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者的療效尤為突出。隨著精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來(lái)，更需要根據(jù)患者不同情況做出更好的選擇。有研究者提出，甲磺酸奧希替尼聯(lián)合放療未來(lái)可期[27]，但是介入的時(shí)間段具有爭(zhēng)議，仍需要大量的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)提供指導(dǎo)。具有EGFR基因突變的NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者一直以來(lái)是熱門(mén)、爭(zhēng)議不斷的研究課題，給臨床治療帶來(lái)困惑。筆者認(rèn)為，應(yīng)該采取合理的疾病治療模式，避免當(dāng)前學(xué)科的局限性，促進(jìn)疾病的發(fā)展，使患者受益。

本研究中，甲磺酸奧希替尼治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚干燥和腹瀉等，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，且患者均可耐受；無(wú)1例發(fā)生Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)，說(shuō)明甲磺酸奧希替尼具有較高的安全性，符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的EGFR-TKIs不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)[28]。該研究的不足之處為回顧性研究，資料的收集存在一定局限性，并且隨訪期可能不夠長(zhǎng)，可能對(duì)于研究結(jié)果存在一定系統(tǒng)偏倚。同時(shí)由于檢測(cè)方法所限，對(duì)患者EGFR基因突變亞類(lèi)未能進(jìn)一步明確及進(jìn)行分析，其結(jié)果有待于大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于存在上述不良因素的患者在臨床用藥及隨訪中需要更加關(guān)注。

綜上所述，甲磺酸奧希替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效顯著，安全性高。本有研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于KPS評(píng)分≤2,無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者，可以顯著改善顱內(nèi)IPFS和OS，另外無(wú)腦部癥狀也是一項(xiàng)有益的預(yù)后因素，可以延長(zhǎng)患者OS，但在顱內(nèi)病灶控制未體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。