谷俊杰 白帆 宋蘭 王穎軼

作為第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs），奧希替尼（AZD9291）已被批準(zhǔn)用于一線治療EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。

奧希替尼誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease, ILD）并不常見，但在一些患者中可能危及生命。據(jù)報道，奧希替尼誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病發(fā)生率為2%-3%[1-3]，約15%的病例是致命性的，死亡率約為1.5%。

一旦ILD導(dǎo)致奧希替尼停用，隨后即使ILD恢復(fù)，通常不建議再次使用奧希替尼。根據(jù)AURA3試驗[4]，盡管不如再次使用EGFR-TKIs有效，大多數(shù)患者隨后接受化療。因此問題在于奧希替尼再挑戰(zhàn)是否仍能使患者獲益。盡管很多文獻(xiàn)均有報道吉非替尼、厄洛替尼或奧希替尼成功再挑戰(zhàn)，但奧希替尼再挑戰(zhàn)是否合理仍未達(dá)成共識。本研究中我們描述了1例EGFR突變的晚期NSCLC患者，接受一線奧希替尼治療后發(fā)生了ILD，隨后停用奧希替尼，待ILD恢復(fù)后再次使用奧希替尼。

1 病例報道

該病例是1例64歲的中國男性，不吸煙，確診為IV期肺腺癌，伴有EGFR敏感突變（外顯子19缺失）。2018年7月開始奧希替尼（80 mg, qd）一線靶向治療（圖1A），2018年8月評估為部分緩解。奧希替尼治療后的第60天，該患者出現(xiàn)呼吸困難和干咳。胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）示右肺新發(fā)散在磨玻璃影，左上肺多發(fā)實變、結(jié)節(jié)、磨玻璃影、纖維索條影（圖1B）。這些病變影像學(xué)上符合奧希替尼誘發(fā)的ILD。治療上立即停用奧希替尼，同時開始口服潑尼松（60 mg,qd）。給藥后第13天，呼吸困難減輕，肺部病變改善（圖1C）。由于臨床認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)化療不可行，2019年2月奧希替尼（80 mg, qd）與潑尼松（30 mg, qd）同時重新給藥，ILD未復(fù)發(fā)，病情穩(wěn)定（圖1D）。隨后潑尼松逐漸減少到每天3.75 mg。患者隨后成功接受奧希替尼治療16個月以上，無疾病進(jìn)展或ILD復(fù)發(fā)。

圖1 胸部CT（肺窗）。A：奧希替尼治療前，基線CT顯示左上葉胸膜下肺病變；B：奧希替尼治療60 d后，CT顯示左肺上葉多發(fā)實變、結(jié)節(jié)、磨玻璃影、纖維索條影較圖1A明顯，右肺出現(xiàn)新的散在磨玻璃影；C：使用潑尼松治療后13 d，CT顯示上述病變明顯緩解；D：奧希替尼再挑戰(zhàn)10個月后，CT未見ILD復(fù)發(fā)征象。Fig 1 Chest CT of lung window. A: Before treatment with osimertinib, the baseline CT imaging showed subpleural lung lesion in the left upper lobe; B: Sixty days after the initiation of osimertinib, the CT imaging showed multiple consolidations, nodules, ground glass opacities (GGOs),and fibrous cables in left upper lobe, significantly remarkable than Fig 1A and new scattered GGOs in the right lung; C: Thirteen days after the administration of prednisone, the CT imaging showed remarkable remission of these lesions; D: Ten months after osimertinib rechallenge, the CT imaging showed no recurrence of ILD. CT: computed tomography.

2 討論

根據(jù)FLAURA試驗，奧希替尼是一個口服的有效的第三代EGFR-TKI，相比于第一代及第二代EGFR-TKIs表現(xiàn)出明顯優(yōu)越的療效，無進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）（18.9個月 vs 10.2個月）和總生存期（overall survival, OS）（38.6個月 vs 31.8個月）[5,6]?；贏URA3和FLAURA試驗，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南考慮將奧希替尼作為EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的NSCLC患者的一線靶向治療。

盡管奧希替尼通常耐受性良好，但在一些患者中，ILD雖不常見卻是一種致命的肺部并發(fā)癥[7]。ILD的機制尚不明確。EGFR在II型肺上皮細(xì)胞上表達(dá)，并參與肺泡壁修復(fù)。EGFR-TKIs通過中斷肺泡修復(fù)機制，可能增強其他原因引起的肺損傷的效果，包括膿毒癥、放療、既往肺損傷和其他藥物[8-12]。EGFR-TKIs也可能通過降低EGFR磷酸化和同步再生的上皮增生來促進(jìn)潛在的肺纖維化[13]。

目前國際上對于奧希替尼誘發(fā)ILD后再挑戰(zhàn)的風(fēng)險和獲益尚無共識。參考EGFR-TKIs不良反應(yīng)管理專家共識[14]，EGFR-TKIs相關(guān)ILD可以分為4級，其中2級-4級的肺毒性建議停用EGFR-TKIs，并開始氧療及激素治療，但對于EGFR-TKIs能否再挑戰(zhàn)及其時機尚無共識。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）關(guān)于免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理指南[15]，對于3級-4級免疫相關(guān)肺毒性建議終生停用免疫檢查點抑制劑，而2級免疫相關(guān)肺毒性在應(yīng)用激素治療降級為1級免疫相關(guān)肺毒性后可再次應(yīng)用免疫檢查點抑制劑治療。特別注意的是激素抵抗的肺炎患者，與英夫利息單抗相比，靜脈免疫球蛋白可降低死亡率（43% vs 100%）[16]。表1總結(jié)了目前文獻(xiàn)報道的20例奧希替尼再挑戰(zhàn)病例[17-26]，從中我們可以看到與免疫治療相關(guān)肺毒性類似，對于1級-2級奧希替尼相關(guān)ILD，待臨床癥狀改善后，奧希替尼再挑戰(zhàn)相對安全，對于3級-4級患者再挑戰(zhàn)風(fēng)險較高，但權(quán)衡利弊后也有再挑戰(zhàn)成功的案例。在我們的病例中，患者在皮質(zhì)類固醇治療下快速恢復(fù)，同時停用奧希替尼后病情進(jìn)展。在權(quán)衡尚無其他有效治療方案時患者的風(fēng)險和受益，并獲得患者及其家人的知情同意后，再次給予該患者奧希替尼（80 mg, qd），同時給予口服潑尼松，該患者持續(xù)16個月以上無病情進(jìn)展。與既往文獻(xiàn)[17-26]相比，我們的患者取得了非常顯著的無進(jìn)展生存。

表1 奧希替尼再挑戰(zhàn)文獻(xiàn)總結(jié)Tab 1 Literature review of osimertinib rechallenges

總之，我們的病例表明，在某些病例中，奧希替尼誘導(dǎo)的1級-2級ILD恢復(fù)后，再次給予奧希替尼（聯(lián)合皮質(zhì)類固醇）可能是可行的和獲益的，其結(jié)果與既往的文獻(xiàn)報道[17-26]一致。盡管如此，在發(fā)生ILD的情況下，是否選擇奧希替尼再挑戰(zhàn)需要慎重權(quán)衡患者的風(fēng)險及獲益，必要時可請多學(xué)科會診介入，希望本案例能為部分患者的臨床決策提供參考。