范 威

(滁州城市職業(yè)學(xué)院 科研處，安徽 滁州 239000)

0 引言

吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物[1-3]存在于Etazolate，Cartazolate，Tracazolate[4]等活性分子中(圖1)，可用作HSP90抑制劑[5]、FGFR激酶抑制劑[6]、mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[7]等.合成該衍生物的研究得到了持續(xù)報(bào)道.

圖1 含有吡唑并[3,4-b ]吡啶骨架的活性分子

Adib課題組[8]報(bào)道了用疊氮化合物合成全取代吡唑并[3,4-b]吡啶的反應(yīng).該反應(yīng)的缺點(diǎn)是疊氮化合物容易爆炸(圖2-a).史課題組[9]研究了水楊醛、氰乙酸酯、吡唑的三組分反應(yīng)，合成了吡唑并[3,4-b]吡啶.該反應(yīng)的缺點(diǎn)是產(chǎn)率不高(圖2-b).Atmakur課題組[10]發(fā)展了在水相中硫化鈉促進(jìn)下疊氮化物的還原反應(yīng)，經(jīng)3 h加熱合成了吡唑并[3,4-b]吡啶.該方法的缺點(diǎn)是時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(圖2-c).

圖2 合成吡唑并[3,4-b ]吡啶的已有方法

本課題組報(bào)道了氨基吡唑和二羥基芳酮的四組分反應(yīng)，經(jīng)[3 + 2 + 1]雙雜環(huán)化過(guò)程，合成了雙吡唑并[3,4-b]吡啶.操作安全，產(chǎn)率高，時(shí)間短，彌補(bǔ)了現(xiàn)有方法的不足(圖3).

圖3 四組分合成吡唑并[3,4-b ]吡啶

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

儀器：核磁共振儀；單晶衍射儀；質(zhì)譜儀；熔點(diǎn)儀；紅外儀.

試劑：氨基吡唑；二羥基芳酮；對(duì)甲苯磺酸；二甲基甲酰胺.

1.2 代表性譜圖

如圖4的氫譜所示，化合物4a總計(jì)有20個(gè)氫.8.217與7.460之間有8個(gè)氫，均為芳基上的氫；4.190和4.114為單峰，總計(jì)6個(gè)氫，為N-Me上的氫；1.993和1.571為單峰，總計(jì)6個(gè)氫，是甲基上的氫.

如圖5的碳譜所示，化合物4a總計(jì)有26個(gè)碳.159.1和105.9之間的碳為芳基上的碳；34.1和33.7的碳為N-Me的碳；16.0和15.2的碳為甲基的碳.

圖4 4a的氫譜圖5 4a的碳譜

圖6 3d的晶胞圖

1.3 晶胞圖

培養(yǎng)了3d的單晶，證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu).晶胞圖如圖6所示.

2 結(jié)果與分析

2.1 底物拓展

當(dāng)2中Ar2為對(duì)硝基苯基時(shí)，考查氨基吡唑1的多樣性.如圖7所示，R依次為甲基、三甲基、環(huán)丙基時(shí)，以66%～71%的分離產(chǎn)率合成雙吡唑并[3,4-b]吡啶3a-3b.

當(dāng)1中R為甲基時(shí)，考查二羥基芳酮2的多樣性.當(dāng)Ar為對(duì)位(p-BrPh)、鄰位(o-BrPh)、間位(m-MeOPh)時(shí)，不影響雙吡唑并[3,4-b]吡啶3d-3f的合成(圖8).

圖7 合成雙吡唑并[3,4-b ]吡啶3a-3b

圖8 合成雙吡唑并[3,4-b ]吡啶3d-3f

2.2 反應(yīng)機(jī)理

二羥基芳酮2與氨基吡唑1的α位反應(yīng)生成A，β位反應(yīng)生成B，A脫水生成C，B質(zhì)子化生成D，C與D發(fā)生C=O加成生成E，E脫水生成F，F(xiàn)發(fā)生6π電環(huán)化生成G，G質(zhì)子化生成H，H環(huán)化生成I，I脫水去質(zhì)子生成雙吡唑并[3,4-b]吡啶3(圖9).

圖9 反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

氨基吡唑和二羥基芳酮通過(guò)[3+2+1]雙雜環(huán)化反應(yīng)，合成了雙吡唑并[3,4-b]吡啶.操作安全，產(chǎn)率高，時(shí)間短，發(fā)展了四組分構(gòu)建四環(huán)稠合的雙吡唑并[3,4-b]吡啶的串聯(lián)反應(yīng).