胡曙民，張成雄，史良會

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖，241001)

結(jié)直腸癌是第三大最常見的惡性腫瘤，據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)2018年的統(tǒng)計結(jié)果[1-2]，結(jié)直腸癌在全球每年約有180萬新發(fā)病例。因確診時多為臨床晚期，致使每年約90萬患者死于這種惡性腫瘤，成為第二大癌癥死亡的原因[1-2]。目前對于結(jié)直腸腫瘤首選治療方式仍是手術(shù)切除，而創(chuàng)傷小、安全性高的手術(shù)一直是外科醫(yī)生的追求。相較開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)具有切口小、疼痛輕、胃腸道功能恢復(fù)快、住院時間短、提升術(shù)后生活質(zhì)量等優(yōu)勢，而在結(jié)直腸腫瘤手術(shù)治療中得以應(yīng)用[3-4]。然而傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)(laparoscopy，LAP)仍需要較長的腹部切口用以取出標(biāo)本，這導(dǎo)致了術(shù)后疼痛、腹壁瘢痕及切口疝、切口感染等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，這顯然與人們對微創(chuàng)手術(shù)的初衷背道而馳。在這樣的背景下，一種全新的無腹壁輔助切口的微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)運而生，即經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)[4-5]。NOSES是巧妙避開腹部輔助切口、通過人體自然腔道(肛門、陰道)取出標(biāo)本的手術(shù)[6-7]。近年，多項研究報道顯示NOSES相較LAP手術(shù)并發(fā)癥少，且身體機能恢復(fù)更快[8-10]。但有學(xué)者認(rèn)為NOSES有違無菌無瘤的原則，會造成相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。目前已有研究對NOSES與LAP在結(jié)直腸疾病治療中的療效及安全性進(jìn)行了研究分析，但均納入了較多的非隨機對照試驗研究，并避開了中文數(shù)據(jù)庫[11-12]。本研究中，我們僅納入隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)研究進(jìn)行Meta分析，旨在對比NOSES與LAP治療結(jié)直腸腫瘤的療效及安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 通過在PubMed、Cochrane Library、Embase、知網(wǎng)、中國生物文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫檢索比較NOSES與LAP治療結(jié)直腸腫瘤的文獻(xiàn)，時間限定為2020年7月前發(fā)表，并對所查文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步擴大檢索。英文數(shù)據(jù)庫以“natural orifice specimen extraction”、“transvaginal specimen extraction”、“transanal specimen extraction”、“transrectal specimen extraction”、“transcolonic specimen extraction”、“Colorectal Neoplasms”等為檢索詞。中文數(shù)據(jù)庫以“自然腔道”、“經(jīng)陰道”、“經(jīng)肛門”、“經(jīng)直腸”、“經(jīng)結(jié)腸”、“結(jié)直腸癌”等為檢索詞。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)公開發(fā)表的RCT；(2)研究對象為結(jié)直腸腫瘤；(3)研究以是否經(jīng)自然腔道避開腹壁輔助切口移除標(biāo)本為主要分組參照；(4)可提供完善的患者基本特征，且分組患者具有明確的可比性特征基線；(5)至少包含3項相關(guān)分析治療，如手術(shù)時間、住院時間、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無對照組的單向研究；(2)涉及機器人手術(shù)等第三方影響因素；(3)文獻(xiàn)為綜述、會議、評論、摘要、動物模型、尸體模型；(4)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(選擇最新發(fā)表的文獻(xiàn)納入)。

1.3 文獻(xiàn)的搜集與評價 評價員由兩名普通外科醫(yī)生擔(dān)任，嚴(yán)格遵循納入與排除標(biāo)準(zhǔn)檢索篩查文獻(xiàn)，并結(jié)合Cochrane手冊推薦對RCT偏倚風(fēng)險質(zhì)量評價。評價包含7個項目：(1)隨機序列產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)對受試者與干預(yù)提供者施雙盲；(4)對結(jié)果評價者施盲；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；(6)選擇性結(jié)果報告；(7)其他偏倚來源。兩名評價員對文獻(xiàn)是否納入有歧義時，引入第三名評價員討論。從納入研究的文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：(1)文獻(xiàn)的基本信息，如第一作者、地區(qū)、發(fā)表年份；(2)研究的樣本量，患者的基本信息，如年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)等；(3)研究內(nèi)容的基本信息，如手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 通過采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)；二分類變量資料采用相對危險度(relative risk，RR)。效應(yīng)量均采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。對同一項目進(jìn)行分析前，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若I2≥50%認(rèn)為存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型；若I2<50%認(rèn)為有較好的同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照上述檢索詞共檢索出文獻(xiàn)2 245篇，剔除重復(fù)及明顯無相關(guān)文獻(xiàn)后獲得390篇；然后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要后初步篩出文獻(xiàn)47篇。再對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文細(xì)讀，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入12篇文獻(xiàn)[9,13-23](圖1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 文獻(xiàn)納入基本情況與質(zhì)量評價 共納入12篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)9篇。研究樣本量共1 137例，其中NOSES組561例，LAP組576例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

續(xù)表1

圖2 隨機對照研究質(zhì)量評價Cochrane量表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時間 9篇文獻(xiàn)[14-19,21-23]報道了手術(shù)時間，異質(zhì)性大(I2=90%)，采用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果提示，NOSES組與LAP組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=4.89，95%CI：-0.36～10.14，P=0.07)，見圖3。對文獻(xiàn)分別進(jìn)行敏感性檢驗，結(jié)果顯示異質(zhì)性變化不大。

圖3 NOSES組與LAP組手術(shù)持續(xù)時間的Meta分析

2.3.2 術(shù)中出血量 9篇文獻(xiàn)[14-22]報道了術(shù)中出血量，異質(zhì)性大(I2=95%)，采用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，NOSES組術(shù)中出血量少于LAP組(WMD=-9.53，95%CI：-14.94～-4.13，P<0.01)，見圖4。對文獻(xiàn)分別進(jìn)行敏感性檢驗，結(jié)果顯示異質(zhì)性變化不大。

圖4 NOSES組與LAP組術(shù)中出血量的Meta分析

2.3.3 術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量 4篇文獻(xiàn)[18-19,21,23]報道了術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量，異質(zhì)性好(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，NOSES組與LAP組術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.21，95%CI：-0.57～0.98，P=0.60)，見圖5。

圖5 NOSES組與LAP組術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量的Meta分析

2.3.4 術(shù)后下床活動時間 6篇文獻(xiàn)[16,18-21,23]報道了術(shù)后下床活動時間，異質(zhì)性大(I2=60%)，采用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，NOSES組術(shù)后下床活動時間早于LAP組(WMD=-0.88，95%CI：-1.11～-0.66，P<0.01)，見圖6。對文獻(xiàn)分別進(jìn)行敏感性檢驗，結(jié)果顯示剔除王錦祥[20]文獻(xiàn)后，異質(zhì)性發(fā)生明顯改變(I2=0)，此時采用固定效應(yīng)模型顯示，兩組術(shù)后下床活動時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.78，95%CI：-0.93～-0.63，P<0.01)。

2.3.5 術(shù)后首次排氣時間 10篇文獻(xiàn)[14-23]報道了術(shù)后首次排氣時間，異質(zhì)性大(I2=92%)，采用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，NOSES組術(shù)后排氣時間早于LAP組(WMD=-0.77，95% CI：-0.99～-0.55，P<0.01)，見圖7。對文獻(xiàn)分別進(jìn)行敏感性檢驗，結(jié)果顯示異質(zhì)性變化不大。

2.3.6 術(shù)后住院時間 10篇文獻(xiàn)[14-23]報道了術(shù)后住院時間，異質(zhì)性大(I2=89%)，采用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，NOSES組術(shù)后住院時間短于LAP組(WMD=-2.21，95%CI：-2.91～-1.51，P<0.01)，見圖8。對文獻(xiàn)分別進(jìn)行敏感性檢驗，結(jié)果顯示異質(zhì)性變化不大。

圖8 NOSES組與LAP組術(shù)后住院時間的Meta分析

2.3.7 術(shù)后VAS疼痛評分 3篇文獻(xiàn)[9,14,17]報道了術(shù)后VAS疼痛評分，異質(zhì)性好(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，NOSES組術(shù)后疼痛感輕于LAP組(WMD=-1.24，95%CI：-1.43～-1.05，P<0.01)，見圖9。

圖9 NOSES組與LAP組術(shù)后疼痛評分的Meta分析

2.3.8 術(shù)后總并發(fā)癥 9篇文獻(xiàn)[9,13-14,16,18-21,23]報道了術(shù)后總并發(fā)癥，異質(zhì)性好(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型。因各文獻(xiàn)報道的并發(fā)癥并不統(tǒng)一，我們采用總并發(fā)癥(包含切口感染、切口疝、吻合口漏、肺部感染等)納入Meta分析。結(jié)果顯示，NOSES組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于LAP組(RR=0.50，95%CI：0.34～0.75，P<0.01)，見圖10。

圖10 NOSES組與LAP組術(shù)后總并發(fā)癥的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 納入本項研究的術(shù)后首次排氣時間用以漏斗圖發(fā)表偏倚分析，共10篇文獻(xiàn)[14-23]，可見漏斗圖兩側(cè)大致對稱(圖11)，提示本篇Meta分析結(jié)果受發(fā)表偏倚影響較小。

圖11 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

在微創(chuàng)手術(shù)的時代，腹腔鏡手術(shù)擁有較小的切口、較高的微創(chuàng)手術(shù)效益，受到了外科醫(yī)生的青睞，逐漸成為外科醫(yī)生的廣泛選擇[24]。然而相較NOSES，LAP仍需較長的腹部輔助切口用以取出標(biāo)本，較長切口與術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)，如切口疼痛、切口感染、切口疝、腹壁血管與神經(jīng)損傷等[25-27]，這顯然與微創(chuàng)手術(shù)的初衷背道而馳。而NOSES則另辟蹊徑，通過人體自然腔道(肛門、陰道)將腹腔標(biāo)本移出體外，避免了腹部輔助切口，更進(jìn)一步體現(xiàn)了微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)勢[28]。自NOSES出現(xiàn)以來，已得到廣大外科醫(yī)生的接受，不僅用于治療結(jié)直腸癌，同時也被廣泛用于胃、腎及婦科等疾病的手術(shù)治療[29-30]。但目前NOSES仍處于探索階段，仍需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論證其療效及安全性，這在一定程度上也制約了部分外科醫(yī)生的認(rèn)可度。

本研究共納入12篇RCT文獻(xiàn)，通過Meta分析結(jié)果表明，NOSES組與LAP組手術(shù)時間、淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但在術(shù)中出血量、術(shù)后下床活動時間、術(shù)后排氣時間、術(shù)后住院時間、術(shù)后疼痛、總并發(fā)癥方面NOSES組更具優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩種術(shù)式的手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見NOSES雖然通過自然腔道取出標(biāo)本，卻未明顯增加手術(shù)難度與術(shù)中風(fēng)險。手術(shù)時間一直受多種因素的影響，包括患者因素、器械因素及術(shù)者經(jīng)驗[31]。筆者認(rèn)為瘤體位置與大小、結(jié)直腸與肛管的直徑、術(shù)者經(jīng)驗對NOSES的影響較大，同時也是NOSES成功的關(guān)鍵因素。目前國內(nèi)最新2019專家共識將NOSES適應(yīng)證進(jìn)行了拓展[7]，即經(jīng)肛門取標(biāo)本要求標(biāo)本最大環(huán)周直徑<5 cm，經(jīng)陰道取標(biāo)本要求標(biāo)本最大環(huán)周直徑5～7 cm。但筆者認(rèn)為雖然最新專家共識拓展了適應(yīng)證，還是建議初次開展NOSES時依據(jù)2017版專家共識的適應(yīng)證，即腫瘤浸潤深度T2～T3、經(jīng)直腸NOSES的標(biāo)本環(huán)周直徑<3 cm、經(jīng)陰道NOSES的標(biāo)本環(huán)周直徑3～5 cm為宜[32]。

現(xiàn)階段對NOSES的關(guān)注點主要聚焦在手術(shù)安全性方面，即無菌無瘤，筆者認(rèn)為這也是常規(guī)腹腔鏡與傳統(tǒng)手術(shù)需要面對的。而對NOSES的質(zhì)疑主要在于經(jīng)結(jié)直腸端或陰道切口，通過狹窄的自然腔道取出標(biāo)本，可能導(dǎo)致腫瘤種植或腸道、陰道內(nèi)細(xì)菌污染腹腔。但隨著術(shù)者的不斷實踐與總結(jié)經(jīng)驗，這一問題已得到很好的解決[32]。通過術(shù)前的充分準(zhǔn)備、抗腫瘤與抗生素藥物的合理使用、術(shù)中無菌標(biāo)本套的使用及大量沖洗，可有效避免腹腔污染及腫瘤種植的發(fā)生，改善患者的預(yù)后[7]。另一方面術(shù)中淋巴結(jié)清掃也很大程度影響患者預(yù)后，兩種術(shù)式的腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在患者長期生存方面，由于本研究納入的12篇文獻(xiàn)在患者存活率方面的數(shù)據(jù)提供甚少，且隨訪時間不統(tǒng)一，因此未予以Meta分析，其中Leung等[9]、李仕興等[21]、陳躍宇等[23]報道兩組患者生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；其他學(xué)者的研究也顯示兩組生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10,33]。本研究納入的文獻(xiàn)中，Zhu等[14]、朱佳成等[16]報道了腹腔感染病例，兩組手術(shù)腹腔感染率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。筆者認(rèn)為通過術(shù)中無菌標(biāo)本套的使用及淋巴結(jié)充分清掃，在腫瘤根治、無菌操作方面，NOSES與LAP的安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均符合腫瘤手術(shù)安全性的要求。

在術(shù)中出血量、術(shù)后疼痛感、術(shù)后下床活動時間及術(shù)后首次排氣時間方面，NOSES組具有明顯優(yōu)勢。在兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義的情況下，NOSES組術(shù)中出血量少，術(shù)中創(chuàng)傷少，筆者認(rèn)為LAP組可能因腹部輔助切口造成更多出血。在術(shù)后疼痛感方面，因LAP的輔助切口，更容易造成血管神經(jīng)損傷，患者術(shù)后疼痛感更強，明顯限制了患者的咳嗽排痰及下床活動。筆者對此有較多體會，多數(shù)患者在腹部較長切口換藥時，面露更加疼痛的表情，且較長、較大的切口也會增加患者的心理負(fù)擔(dān)。而NOSES僅留有小切口，術(shù)后疼痛輕，患者沒有對較長切口的心理負(fù)擔(dān)，咳嗽、咳痰不受限制，也能更早的下床活動，同時促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)，加快了術(shù)后首次排氣時間，促使患者機能較好、較快地恢復(fù)。此外NOSES的操作完全在腹腔內(nèi)進(jìn)行，避免了腹腔臟器與外界接觸，減少了腹腔臟器的刺激，加快了康復(fù)。這些結(jié)果表明NOSES在術(shù)后恢復(fù)方面更具優(yōu)勢。

術(shù)后并發(fā)癥也是手術(shù)安全性很重要的評價指標(biāo)，嚴(yán)重的并發(fā)癥可能導(dǎo)致手術(shù)失敗。本分析結(jié)果顯示，NOSES組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率更低，包括切口感染、切口疝、吻合口漏、肺部感染等。術(shù)后并發(fā)癥不僅會延長住院時間、增加住院費用，也會影響部分患者對醫(yī)生的信賴及對手術(shù)的滿意程度。筆者認(rèn)為，LAP的并發(fā)癥發(fā)生率高于NOSES是因腹壁輔助切口增加了切口感染、切口疝的發(fā)生，此外疼痛感限制了患者用力咳嗽排痰、早期下床活動，這也增加了肺部感染及下肢深靜脈血栓的發(fā)生。在此方面，NOSES無輔助切口，從而并發(fā)癥更少，手術(shù)更具安全性。

本研究也存在不足：(1)因國外研究多為非隨機對照研究，納入的研究多為國內(nèi)研究；(2)缺乏術(shù)后長期的連續(xù)隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示NOSES具備LAP優(yōu)點的同時，具有更好的近期療效與安全性，且無腹壁輔助切口疤痕，美容效果較好，符合人們對微創(chuàng)手術(shù)的追求。在符合NOSES適應(yīng)證并征得患者同意的情況下，值得臨床推廣應(yīng)用。