張少巖 李月紅 楊畫 王煒 武向蘭

探尋高出血風(fēng)險的血液透析(HD)患者安全、有效、簡捷的抗凝治療方案一直是透析醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的重點。局部枸櫞酸抗凝(RCA)作為一種非全身抗凝方式，其出血風(fēng)險小，在床旁腎臟替代治療中的有效性和安全性已得到證實，在高出血風(fēng)險患者的HD中也被推薦使用[1]。RCA-HD治療方案因其流程復(fù)雜、臨床缺少無鈣透析液等原因在HD中應(yīng)用受限，目前國內(nèi)外尚缺乏規(guī)范的簡化RCA-HD治療方案。本研究采用簡化RCA-HD治療方案，使用低鈣透析液，無需靜脈補充鈣劑，通過監(jiān)測透析2 h濾器后游離鈣離子濃度調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉輸注速度，透析單次治療時間為4 h，探討其安全性、有效性、可操作性和透析充分性。

對象與方法

1.對象：2017年3月～2018年8月于我院HD中心進(jìn)行簡化RCA-HD治療方案抗凝的高出血風(fēng)險透析患者64例，其中男42例，女22例，年齡23～89歲，平均年齡(58.3±19.1)歲，透析時間0～6個月，干體重41.4～98.1 kg，平均干體重(62.7±4.7)kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在活動性出血或有出血傾向、圍手術(shù)期、有創(chuàng)操作、手術(shù)前后、血小板水平低(<60×109/L)、有凝血功能障礙、便隱血陽性且血紅蛋白下降、肝硬化等不宜使用肝素抗凝的透析患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：血流量<150 ml/min、嚴(yán)重肝功能障礙、惡性腫瘤、不可逆的低氧血癥[氧分壓(PO2)≤60 mmHg]及嚴(yán)重低血壓(血壓≤90/60 mmHg)患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般臨床資料：收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、透析時間、干體重、透析通路及原發(fā)疾病類型、高出血風(fēng)險原因。

(2)簡化RCA-HD治療方案：使用費森尤斯4008S透析機和NIPPRO-150G透析器對患者進(jìn)行HD，單次治療的時間為4 h，根據(jù)患者的干體重和水腫情況確定超濾量，血流量為150 ml/min，使用1.25 mmol/L含鈣透析液，流量為300 ml/min，根據(jù)透析前血清游離鈣水平，采用4%枸櫞酸鈉抗凝劑以300～375 ml/h(血流速度的2.0～2.5倍)由管路動脈端泵入體外循環(huán)，通過血氣檢測儀測定透析2 h濾器后血游離鈣(2 h游離鈣)水平，根據(jù)鈣離子濃度以10～20 ml/h為單位調(diào)整枸櫞酸鈉抗凝劑速度，使透析2 h游離鈣水平保持在0.8～1.0 mmol/L。抽血位置分別為動、靜脈端的采血口，抽血時只暫停超濾，其余透析參數(shù)不變。收集患者透析治療中的臨床資料，包括動脈端泵入體外循環(huán)的枸櫞酸鈉量、透析中血壓、管路動靜脈壓、跨膜壓及透析前(0 h)、透析2 h、透析4 h游離鈣水平、透析器凝血分級及發(fā)生不良事件情況(包括低鈣血癥、酸堿失衡、透析中斷、濾器凝血和失血等)、透析前及透析后的血紅蛋白、白蛋白、血磷、血鉀、HCO3-、血肌酐、尿素、KT/V、血小板、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)。管路及透析器凝血情況分4級，凝血0～Ⅱ級為抗凝有效[2]。透析過程中記錄透析時間，計算完成預(yù)定4 h透析治療的比例，記錄透析管路及透析器凝血狀況，觀察抗凝有效性。

結(jié) 果

1.患者一般臨床資料：64例患者中透析通路為動靜脈內(nèi)瘺32例，半永久中心靜脈置管8例，臨時中心靜脈置管24例。原發(fā)疾病包括慢性腎小球腎炎22例、糖尿病腎病14例、高血壓腎病8例、多囊腎4例。高出血風(fēng)險原因分別為近期出血14例(包括6例活動性出血)、圍手術(shù)期27例、有創(chuàng)操作前后16例、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)1例，其余為評估出血風(fēng)險高危HAS-BLED評分≥3分)的患者(合并腹主動脈瘤、多發(fā)性骨髓瘤或凝血功能較差等)。

2.患者透析治療的相關(guān)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況：患者0 h游離鈣水平為(1.15±0.32)mmol/L，透析2 h游離鈣水平為(0.77±0.04)mmol/L，透析4 h游離鈣水平為(0.80±0.09)mmol/L。動脈端泵入體外循環(huán)的枸櫞酸鈉量為(350.1±14.0)ml/h，KT/V為0.94±0.02。透析中患者收縮壓為(167.0±22.6)mmHg，舒張壓為(94.5±7.8)mmHg。透析機顯示靜脈壓為(28.5±40.3)mmHg，動脈壓為(-20.5±26.2)mmHg，跨膜壓為(-11.0±62.2)mmHg?；颊咄肝鲞^程中均未出現(xiàn)口周麻木、肌肉抽搐、血壓下降和心律失常等不適，治療后24 h內(nèi)無新發(fā)出血事件或原有出血加重情況。

3.影響枸櫞酸用量的相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，枸櫞酸用量與性別(r=-1.816)、干體重(r=0.204)、Hb(r=0.008)、PLT(r=0.153)、血肌酐(r=-0.088)、0 h游離鈣(r=-0.547)均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，與2 h游離鈣呈負(fù)性相關(guān)(r=-0.228，P<0.05)。

4.透析過程中凝血情況：所有患者通過簡化RCA-HD共行400例次HD治療，396例次完成預(yù)定4 h透析治療抗凝治療，總有效率為99%(396/400)，發(fā)生Ⅲ級凝血4例，透析3小時30分終止下機，占1%(4/400)。

5.簡化RCA-HD治療前后患者血紅蛋白、電解質(zhì)、腎功能及凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較：簡化RCA-HD治療前、后患者血紅蛋白、白蛋白、游離鈣、血磷、血鉀、HCO3-、血肌酐、尿素、KT/V、血小板計數(shù)、PT、APTT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

討 論

RCA通過與血液中游離鈣離子結(jié)合，阻斷凝血級聯(lián)反應(yīng)，抑制凝血酶形成，實現(xiàn)體外抗凝[3]，枸櫞酸與鈣形成的復(fù)合物半衰期為2～3 min，是一種安全的局部抗凝劑[4]。有研究表明，枸櫞酸鈉除有抗凝作用外，還以濃度依賴性方式影響血小板和白細(xì)胞的活化和粘附，在一定范圍內(nèi)可改善生物相容性，并能減少HD誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[5-6]。已有研究證實RCA在不同血液凈化方式包括HD、血液透析濾過(HDF)和連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)中的良好抗凝效果和安全性[7-8]。枸櫞酸與透析液中鈣離子螯合，部分經(jīng)血液透析清除。RCA作為一種理想的抗凝方式，被2012年腎臟疾病改善全球預(yù)后臨床實踐指南(KDIGO)建議為危重患者的首選抗凝方式[1]，是急性腎損傷、成人和兒童CRRT的標(biāo)準(zhǔn)抗凝劑。

表1 簡化RCA-HD治療前后患者血紅蛋白、電解質(zhì)、腎功能及凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較

傳統(tǒng)RCA方案繁瑣，限制了其臨床應(yīng)用，尤其在基層醫(yī)院未能廣泛開展。美國一項關(guān)于CRRT簡化抗凝方案的研究中使用2.2%的枸櫞酸和含有1.5 mmol/L鈣離子透析液時，不需要靜脈補充鈣劑[9]，未出現(xiàn)出血事件、低鈣血癥和枸櫞酸中毒，避免了靜脈補充鈣需要置入外周靜脈導(dǎo)管或中央靜脈導(dǎo)管的弊端[10]。帶枸櫞酸模塊的CRRT機使用自動算法調(diào)整鈣離子濃度，通過優(yōu)化補充鈣劑方法達(dá)到簡化抗凝方案的目的[11]。

有關(guān)簡化RCA-HD治療方案的研究較少。一項關(guān)于RCA-HD治療方案安全性和可行性的研究中使用無鈣無鎂的透析液，通過鈣/鎂再注射補充，該RCA-HD治療方案保證了危重患者的HD療程[12]。國內(nèi)有研究采用含有1.25 mmol/L鈣離子的透析液，分別在透析器前及靜脈壺前輸注4%枸櫞酸鈉，無需靜脈補充鈣劑，提高了抗凝效率[13]。RCA在有肝素使用禁忌癥的患者中發(fā)揮了重要作用，甚至可能替代肝素成為HD患者的主要抗凝方式[6]，研究如何簡化其抗凝方案可以更好地推廣RCA-HD的應(yīng)用，具有重要意義。RCA標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案需要靜脈補充鈣劑及頻繁抽血，枸櫞酸用量大，治療費用較高。本研究中簡化了RCA-HD治療方案，通過血液透析管路的動脈端輸入枸櫞酸抗凝劑，采用1.25 mmol/L鈣透析液，通過成比例減少血流量、透析液流量及監(jiān)測透析2 h濾器后鈣離子濃度調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉輸注速度，無需靜脈端補充鈣劑及濾器前后多次輸注枸櫞酸即可達(dá)到充分抗凝、維持正常透析4 h的目的。相對其他方案，此方案操作簡單，更易于推廣。本研究HD治療中血流量為150 ml/min，使用1.25 mmol/L含鈣透析液，流速為300 ml/min，枸櫞酸鈉抗凝劑用量為(350.0±14.1)ml/h，即可維持透析2 h濾器后游離鈣水平為(0.77±0.04)mmol/L，達(dá)到抗凝效果，枸櫞酸用量與2 h游離鈣水平呈負(fù)相關(guān)，完成4 h透析的抗凝有效率為99%，僅1%(4例次)在透析3.5 h發(fā)生Ⅲ級凝血，透析終止提前下機。KT/V為0.94±0.02，基本滿足透析充分性要求。透析過程中患者無低鈣血癥、高鈉血癥、心律失常等不良事件發(fā)生，所有患者治療后24 h內(nèi)無新發(fā)出血事件或原有出血加重。簡化RCA-HD治療前、后患者凝血及其他指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證明簡化RCA方案在高出血風(fēng)險患者HD治療中具有有效性和安全性，值得臨床推廣。

本研究的抗凝過程中枸櫞酸用量根據(jù)透析2 h時濾器后血游離鈣進(jìn)行調(diào)整，與干體重?zé)o明顯相關(guān)性，如何能更精準(zhǔn)調(diào)整、同時保障透析充分性還需進(jìn)一步臨床隨機對照試驗探討。