李潔 左蕾 陽慧婷 馬志玲 郭蘭燕

肥厚型心肌病(HCM)是指非單純因心臟負(fù)荷異常如高血壓、主動脈瓣狹窄等所引起的左室壁肥厚，是一種以心肌進(jìn)行性肥厚、心室腔進(jìn)行性縮小為特征，以左心室血液充盈受阻、舒張期順應(yīng)性下降為基本病理特點的常染色體顯性遺傳性心肌病[1]。根據(jù)HCM對血流動力學(xué)的影響可分為非梗阻性肥厚型心肌病(NOHCM)和梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)。HCM患者無論有無梗阻或左心室收縮功能如何，最終都會因心肌纖維化和其他重塑機(jī)制導(dǎo)致進(jìn)行性心力衰竭，最終進(jìn)展為終末期左心室射血分?jǐn)?shù)減低的收縮性心力衰竭[2-3]。心肌細(xì)胞纖維化是HCM的特點，間質(zhì)纖維化的形成可能是一種動態(tài)、可逆的過程，因此，針對間質(zhì)纖維化的治療有可能改變機(jī)體的病理性促纖維化基質(zhì)，減緩疾病的進(jìn)展[4-5]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活被認(rèn)為在HCM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。較多研究均證實血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物可有效逆轉(zhuǎn)或阻止纖維化的進(jìn)展。在合并左心收縮功能減低的NOHCM患者中，RAS拮抗劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/ARB被推薦用于減少心力衰竭和猝死的風(fēng)險[6]。但在左心收縮功能正常者中暫無相關(guān)指南推薦。RAS激活是HCM的發(fā)病機(jī)制之一，抑制RAS的活性可能有益于HCM的病程逆轉(zhuǎn)。本文旨在探討ARB類藥物氯沙坦是否可抑制或逆轉(zhuǎn)心功能正常的NOHCM患者心肌肥厚程度，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2017年5月～2018年1月于我院HCM診治中心就診的由經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲檢查確診為心功能正常的NOHCM患者41例，根據(jù)有無使用氯沙坦分為試驗組[氯沙坦100 mg每日1次+β受體阻滯劑(美托洛爾)和(或)地爾硫卓]20例和對照組[β受體阻滯劑和(或)地爾硫卓)21例，其中試驗組男10例，女10例，年齡34～70歲，平均年齡(51.00±9.94)歲；對照組男13例，女8例，年齡20～65歲，平均年齡(41.95±12.86)歲。HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)：排除系統(tǒng)疾病(如高血壓、主動脈瓣狹窄等)、先天性心臟病、代謝性疾病伴發(fā)心肌肥厚及運(yùn)動員導(dǎo)致的左心室和(或)室間隔肥厚后，超聲心電圖檢查提示左室壁任意節(jié)段厚度≥15 mm；如有HCM家族史，存在其他不可解釋的左心室厚度在1個或多個心肌節(jié)段≥13 mm。NOHCM診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜息或激發(fā)狀態(tài)狀態(tài)下左室流出道峰值壓力階差(LVOGT)<30 mmHg。

2.方法：通過我院電子病歷平臺收集試驗組和對照組患者的臨床資料(包括性別、年齡、BMI、收縮壓、病程、家族史、隨訪期、合并室性心律失常、分支傳導(dǎo)阻滯患者例數(shù)、使用藥物情況)、治療前后心臟超聲檢查結(jié)果[心臟各腔室大小、室間隔各部位厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、LVOTG、左心室舒張功能]及心電圖參數(shù)[心率、QRS波寬度、校正的QT間期(QTc)、QRS波振幅]并進(jìn)行比較。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料比較：兩組患者性別、年齡、BMI、收縮壓、病程、家族史、隨訪期、使用美托洛爾、地爾硫卓及合并分支傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常患者比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.兩組患者治療前后心臟超聲檢查結(jié)果比較：試驗組和對照組患者治療前后及同組內(nèi)治療前后LVEF、左心室舒張末期容積(EDV)、左心房左右徑(LA)、右心房左右徑(RA)、右心室左右徑(RV)、左心室左右徑(LVlr)、左心室長軸直徑(LVlong)、后間隔基底部(PIVSbase)、后間隔中部(PIVSmid)、后間隔心尖部(PIVSapical)、前間隔基底部(AIVSbase)、前間隔中部(AIVSmid)、前壁心尖部(AWapical)、側(cè)壁基底部(LWbase)、側(cè)壁中部(LWmid)、側(cè)壁心尖部(LWapical)、后壁基底部(PWbase)、后壁中部(PWmid)、下壁基底部(IWbase)、LVOGT及左心室舒張功能[二尖瓣舒張早期血流速度(E峰)、二尖瓣舒張晚期血流速度(A峰)及二尖瓣環(huán)舒張早期瓣環(huán)位移速度(e’)]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后心臟超聲檢查結(jié)果比較

3.兩組患者心電圖參數(shù)比較：試驗組患者治療前后心率、QRS波寬度、QTc、各導(dǎo)聯(lián)QRS波振幅比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組患者治療后Ⅰ、Ⅱ、aVF導(dǎo)聯(lián)QRS波振幅均高于治療前(P<0.05)，而對照組患者治療前后其余心電圖參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后心電圖參數(shù)比較

討 論

HCM是一種進(jìn)展性疾病，組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞排列紊亂，可伴有心肌間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞變形、肌束結(jié)構(gòu)破壞成螺旋狀等。冠狀動脈缺血、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激、異常肥厚的心肌能量需求增加均是心肌細(xì)胞過早死亡和局灶纖維化的機(jī)制[7]。有研究發(fā)現(xiàn)心肌疤痕是室性心律失常和心室重構(gòu)及心力衰竭的基質(zhì)，合并心肌纖維化常提示預(yù)后不良，且與纖維化程度呈正相關(guān)[8]。也有研究發(fā)現(xiàn)NOHCM患者的心肌纖維化較HOCM患者更明顯，且更易發(fā)生室性心動過速(VT)/心室顫動(VF)等惡性心律失常事件，NOHCM是VT/VF的獨立預(yù)測因素[9]。

RAS激活被認(rèn)為在HCM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。HCM患者心肌醛固酮及其mRNA水平較正常人群升高4～6倍，且通過磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶D(PKD)途徑上調(diào)心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1水平，進(jìn)而促進(jìn)膠原合成表達(dá)，導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ與血管緊張素(AT)1受體結(jié)合激活轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β信號通路，進(jìn)而刺激膠原合成抑制膠原降解，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[11-12]。有研究結(jié)果提示ARB類藥物可抑制非肌細(xì)胞的增殖，但在抑制纖維化進(jìn)展方面尚有一定爭議。既往小樣本的臨床試驗觀察NOHCM患者使用氯沙坦50 mg每日1次治療半年或1年，左心室重量(LVM)較治療前明顯減輕；治療后左心房直徑減小，氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平降低，提示氯沙坦治療后心肌肥厚和纖維化程度有所改善，并可能改善NOHCM的自然進(jìn)展，也證實了ARB在治療NOHCM中的有效性[13-14]。另外一項雙盲、隨機(jī)對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，在肌球蛋白重鏈(β-MHC)突變的HCM患者中(NOHCM占大多數(shù))，坎地沙坦滴定療法治療1年明顯減輕左心室肥厚和左心室重量，改善左心舒縮功能、臨床癥狀及運(yùn)動耐量，且無嚴(yán)重不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生[15]。但也有研究與此結(jié)果不一致，Axelsson等[16]的INHERIT研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦100 mg/d治療1年并未改善HCM患者的左心室重量和心肌肥厚。因此，RAS拮抗劑能否在NOHCM的治療中占有一席之地，預(yù)防并阻止疾病的進(jìn)展，還需要臨床試驗進(jìn)一步驗證。

本研究觀察分析了34例NOHCM患者，在平均2年的隨訪期內(nèi)觀察其心臟超聲檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)氯沙坦治療未能改善NOHCM患者的心臟大小、心功能、室壁厚度及流出道壓力階差。對照組患者治療后肢體導(dǎo)聯(lián)Ⅰ、Ⅱ、aVF導(dǎo)聯(lián)QRS波振幅均高于治療前，提示疾病進(jìn)展，心肌纖維化或肥厚在電學(xué)上已有所加重，只是在心臟超聲還未被發(fā)現(xiàn)，此為電學(xué)改變早于結(jié)構(gòu)改變所致。但試驗組患者治療前后心電圖QRS波振幅改變不大，有減小的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示氯沙坦治療可以一定程度上控制甚至逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，減緩疾病的進(jìn)展，但其療效尚需進(jìn)一步探討。

試驗組患者治療前后心臟超聲檢查結(jié)果未觀察到有統(tǒng)計學(xué)意義的改變，考慮可能與樣本量較小、隨訪時間較短、氯沙坦未服用到靶劑量有關(guān)。本研究中有基因型檢測報告的患者數(shù)量也較少，故未能對樣本進(jìn)行基因型分析，尚不能排除基因型對研究結(jié)果的影響。其次，患者未行心肌磁共振檢查，因此不能精準(zhǔn)客觀評估心肌纖維化的程度。另外，該研究僅為觀察性研究，而非前瞻性隨機(jī)對照臨床研究。因此，后期我們需要設(shè)計多中心前瞻性隨機(jī)對照、大樣本量的臨床研究，完善心肌磁共振檢查，并延長隨訪時間至5年甚至10年來觀察藥物的療效。并可進(jìn)一步行基因分型檢查，分析氯沙坦等RAAS拮抗劑是否對不同基因型的NOHCM患者會有不同的療效，以此來精準(zhǔn)指導(dǎo)臨床實踐。