李晨 楊曉麗 張書凡 羅煜凡 侯端魯 鐘萍 吳丹紅

腦小血管病(CSVD)是一組由各種病因?qū)е碌哪X穿通血管如腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管的病變，最終表現(xiàn)為特征性病理學(xué)和影像學(xué)改變的臨床綜合征[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，CSVD在60歲以上老年人群中的患病率可達(dá)60%，且約45%的癡呆由CSVD所致[4]。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，低水平膽紅素與CSVD存在負(fù)相關(guān)性[5]。但在老年CSVD人群中膽紅素水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚未明確，因此本研究采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià)，進(jìn)一步探討兩者之間的關(guān)系，旨在尋找認(rèn)知功能障礙發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素，為其早期診治及預(yù)防提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：納入2017年9月～2019年6月上海市老年人群腦血管病現(xiàn)狀調(diào)查及建立隊(duì)列研究(ISCDECSHAP)的老年CSVD患者277例，并獲得上海市華山醫(yī)院倫理委員會(huì)和上海市第五人民醫(yī)院的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)完善頭顱MRI檢查(包括T1、T2、FLAIR、DWI和SWI)、MMSE和血液學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有卒中史；(2)合并癡呆；(3)合并嚴(yán)重肝、腎功能異常；(4)合并嚴(yán)重心功能不全、心源性栓塞、瓣膜性心臟?。?5)合并惡性腫瘤；(6)合并抑郁癥、焦慮癥及雙向情感障礙。受試者均簽署書面知情同意書。

2.方法

(1)臨床資料收集：收集受試者的基線人口學(xué)信息，包括年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、受教育年限，計(jì)算BMI；收集其臨床資料，包括高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂病史及目前用藥情況。抽取患者空腹靜脈血，檢測(cè)總膽紅素(TBil)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、同型半胱氨酸(Hcy)等指標(biāo)。根據(jù)血清TBil水平將其分為低水平(<8.55 μmol/L)、中等水平(8.55～17.10 μmol/L)和高水平(≥17.10 μmol/L)[6]，比較不同TBil水平在患者中的分布差異。

(2)認(rèn)知功能評(píng)估：根據(jù)受教育年限將納入患者分為文盲組、小學(xué)組、初中及以上組。采用北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科阿爾茨海默病課題組制定的中國(guó)版MMSE評(píng)估納入患者的認(rèn)知功能，即文盲組<17分、小學(xué)組<20分、初中及以上組<24分為認(rèn)知功能障礙。根據(jù)MMSE結(jié)果將277例CSVD患者分為認(rèn)知功能障礙組88例和認(rèn)知功能正常組189例。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料比較：認(rèn)知障礙組的年齡、合并高血壓和糖尿病患者比例、TC水平均明顯高于認(rèn)知功能正常組，教育年限及TBil水平明顯低于認(rèn)知功能正常組(P<0.05)，余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.兩組不同血清TBil水平患者構(gòu)成比比較：兩組不同血清TBil水平患者構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中36.84%的認(rèn)知功能障礙組患者TBil為低水平，該比例高于認(rèn)知功能正常組。見表2。

表2 兩組不同血清TBil水平患者構(gòu)成比[例,(%)]

3.老年CSVD患者認(rèn)知功能障礙的影響因素分析：多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡和TC水平較高、受教育年限較短及TBil水平降低是老年CSVD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其中，低水平TBil患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)是高水平TBil患者的8.79倍。見表3。

討 論

在許多應(yīng)激狀態(tài)下，膽紅素是有效的內(nèi)源性抗氧化劑[6]。我們既往的研究通過比較不同程度顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄患者的血清TBil水平，發(fā)現(xiàn)高水平TBil是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因子[7]。有研究表明，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[8]，且動(dòng)脈粥樣硬化為血管性認(rèn)知功能障礙的主要發(fā)病機(jī)制[9]。但在老年人群中，TBil水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚不明確。本研究采用MMSE進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)低水平TBil、高膽固醇血癥、高血壓和糖尿病、受教育年限與CSVD患者認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性。

表3 老年CSVD患者認(rèn)知功能障礙的影響因素分析

認(rèn)知障礙是癡呆癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分，可能預(yù)示阿爾茨海默病或其他類型癡呆癥的發(fā)生。近期研究顯示，隨著人口老齡化，中國(guó)老年人認(rèn)知障礙和癡呆的患病率不斷上升[10-11]。因此，早期識(shí)別和干預(yù)認(rèn)知功能障礙及其危險(xiǎn)因素對(duì)改善預(yù)后及降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，在老年CSVD患者中，膽紅素水平低者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)為膽紅素水平高者的8.79倍，中等水平者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)者是高水平者的5.73倍，提示在生理水平范圍內(nèi)，高水平膽紅素對(duì)于認(rèn)知功能具有一定的保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn)，血清TBil水平與認(rèn)知障礙存在相關(guān)性[12-14]，考慮與膽紅素抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性相關(guān)。既往基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，生理水平的膽紅素不僅具有強(qiáng)大的抗氧化能力，可有效抑制脂質(zhì)過氧化，減少低密度脂蛋白(LDL)被氧化為氧化型LDL(ox-LDL)[15]，而且具有抗炎能力，有效干擾細(xì)胞黏附分子表達(dá)、補(bǔ)體活性及T細(xì)胞分化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

本研究也發(fā)現(xiàn)，高水平TC與CSVD患者的認(rèn)知功能障礙獨(dú)立相關(guān)，這與本課題組既往的研究結(jié)果一致[16]。有基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，較高水平的膽固醇可損傷血腦屏障，導(dǎo)致大量神經(jīng)毒性分子侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和認(rèn)知功能下降[17-18]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，合并有高膽固醇血癥老年人的認(rèn)知功能下降速度較不合并者明顯減慢[19]。因此，膽固醇與認(rèn)知功能的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在老年CSVD患者中，較低水平的血清TBil與認(rèn)知功能障礙存在獨(dú)立相關(guān)性。結(jié)合目前多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膽紅素水平可以作為許多血管性事件如缺血性卒中的預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，血清膽紅素水平可能成為認(rèn)知功能障礙的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)也為通過干預(yù)膽紅素水平來(lái)改善認(rèn)知功能提供了理論依據(jù)，但有待前瞻性干預(yù)研究進(jìn)一步證實(shí)。