邱蓮 熊加川

400037 重慶，陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科(邱蓮)；重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科(邱蓮，熊加川)

脂蛋白腎病(Lipoprotein glomerulopathy，LPG)，1989 年首次由日本學(xué)者Saito報(bào)道，LPG主要累及腎臟，且以腎小球病變?yōu)橹鱗1]。幾乎所有患者均有不同程度的蛋白尿，多數(shù)表現(xiàn)為腎病綜合征，少數(shù)表現(xiàn)為輕微蛋白尿和鏡下血尿，部分患者伴有不同程度的貧血及高血壓，血脂異常易被忽略為腎病綜合征的低蛋白血癥所致。載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)增高是LPG 血脂改變的主要特點(diǎn)[2-3]。LPG為一種與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)的腎臟疾病，目前世界范圍內(nèi)有報(bào)道的病例不足200例，兒童報(bào)道僅10余例[2]。本病進(jìn)展緩慢，臨床常誤診為原發(fā)性腎病綜合征[4]。因此，為增強(qiáng)對(duì)LPG的認(rèn)識(shí)，提高診治水平，現(xiàn)分析1例確診的兒童LPG臨床資料，總結(jié)LPG的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后。

病例資料

患兒，男，8歲，于2015年6月20日因“反復(fù)眼瞼浮腫伴尿檢異常1年”就診于我院門(mén)診，尿常規(guī)：隱血+++，蛋白+++，查24 h尿蛋白定量1.74 g/24 h，肝功能：白蛋白32.1 g/L，補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4正常，心電圖、心臟彩超未見(jiàn)明顯異常，當(dāng)時(shí)未行腎活檢，考慮“下肢水腫待查”：(1)原發(fā)性腎病綜合征(腎炎性)(2)急性腎小球腎炎(腎病型)(3)IgA腎病，予以卡托普利25 mg 每日1次、雙密達(dá)膜25 mg每日3次等治療，病情稍緩解。但仍反復(fù)出現(xiàn)眼瞼浮腫，多次復(fù)診查尿常規(guī)提示大量蛋白尿及血尿。遂再次入院治療。入院體格檢查：血壓：108/76 mmHg，神清，慢性病容，眼瞼浮腫，心肺未見(jiàn)明顯異常。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及，肝腎區(qū)無(wú)叩痛。雙下肢無(wú)凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞6.61×109/L，血紅蛋白115 g/L，血小板215×109/L。尿常規(guī)：蛋白質(zhì)+++，隱血+++。腎功能：42 umol/L。血脂：三酰甘油1.43 mmol/L，總膽固醇4.16 mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)2.06 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)1.32 mmol/L，載脂蛋白E 38.5 mg/dL。白蛋白30.3 g/L。24 h尿蛋白定量：3.74 g/24 h(1 250 mL尿量)。腹部彩超：雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。入院行腎活檢穿刺活檢，術(shù)后腎活檢病理結(jié)果示免疫熒光免疫球蛋白IgG：陰性，免疫球蛋白IgM：陽(yáng)性，免疫球蛋白IgA：陰性，補(bǔ)體C3：陰性，C1q：陰性；光鏡提示：取材組織主要為腎皮質(zhì)，可見(jiàn)7個(gè)腎小球，未見(jiàn)腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化。腎小球體積明顯增大，毛細(xì)血管襻高度擴(kuò)張，腔內(nèi)充滿淡染的、空泡狀血栓樣物質(zhì)，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，局部可見(jiàn)系膜溶解，壁層上皮細(xì)胞無(wú)增生，未見(jiàn)新月體形成，1個(gè)腎小球球囊周纖維化。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，部分腎小管基底膜稍增厚，管腔輕度萎縮，腎間質(zhì)水腫，多灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)明顯纖維化，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。油紅“O”染色陽(yáng)性，故符合LPG診斷(圖1)。同時(shí)，在征得患兒父母同意后，抽取患兒父母和患兒外周血，進(jìn)行ApoE基因突變檢測(cè)，證實(shí)換患兒LPG為ApoE Tokyo(Arg25Cys)突變型，其父親為ApoE突變攜帶者(圖2)，但患兒父母進(jìn)行常規(guī)尿常規(guī)和腎功檢查未見(jiàn)異常。

入院后予以足量激素及保護(hù)腎臟藥物治療。隨后根據(jù)腎臟活檢病理結(jié)果調(diào)整治療方案為口服苯扎貝特(200 mg，1次/日)降脂治療，同時(shí)給予口服厄貝沙坦片(0.15 g次，1/日)減蛋白治療。1個(gè)月后復(fù)查，尿蛋白變?yōu)?+，血漿白蛋白(37 g/L)回升，尿蛋白/肌酐0.456 g/g。隨訪5年復(fù)查尿常規(guī)提示尿蛋白陰性，腎功正常，血漿白蛋白46.8 g/L，尿蛋白/尿肌酐0.1 g/g，三酰甘油0.95 mmol/L，總膽固醇3.45 mmol/L，ApoE 11 mg/dL。患兒發(fā)育情況良好(圖3)。

討 論

LPG是一種以蛋白尿和/或血尿、血脂、血載脂蛋白E水平增高和腎小球內(nèi)大量脂蛋白栓形成為特征的腎小球疾病，未予早期干預(yù)治療可導(dǎo)致進(jìn)行性腎衰竭[5]。LPG是一種極為罕見(jiàn)的遺傳性腎臟疾病，目前世界范圍內(nèi)有報(bào)道的病例較少，國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道1 000例腎活檢中診斷為L(zhǎng)PG約1例[6]，LPG多發(fā)于亞洲人，主要是在日本和中國(guó)。年齡分布范圍廣，多為青壯年，兒童亦可發(fā)病(最小4歲)，男女比例約2∶1，大部分病例為散發(fā)性，少數(shù)為家族性發(fā)病[7]，但有家族性聚集現(xiàn)象。臨床上30% LPG患者表現(xiàn)典型的腎病綜合征，61% LPG患者合并有不同程度貧血，約1/3出血伴有腎功能不全，20%出血高膽固醇血癥，100%有高甘油三酯血癥。目前對(duì)于LPG其臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制雖尚未達(dá)成共識(shí)，但脂質(zhì)代謝起到重要作用[8]。

載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過(guò)程，其基因可以調(diào)節(jié)許多生物學(xué)功能。載脂蛋白E主要存在于乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、LDL和部分HDL中ApoE表型具有三個(gè)亞型：ApoE2、ApoE3 和ApoE4[9]。目前已在LPG患者中發(fā)現(xiàn)15種不同的ApoE基因變異[2]。ApoE是LDL、CM受體的配體，正常情況下ApoE與LDL受體結(jié)合后，進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)行分解代謝。但ApoE突變體與LDL 受體結(jié)合力明顯降低，導(dǎo)致ApoE游離于血漿中，這是LPG 患者血中三酰甘油和ApoE升高的重要原因[10]。目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道大部分LPG為T(mén)okyo突變型，但也有個(gè)別Chengdu突變型報(bào)道[11]，但對(duì)于不同突變型與臨床表型是否有差異尚缺乏文獻(xiàn)證實(shí)。

兒童LPG與原發(fā)性腎病綜合征較難鑒別，LPG多表現(xiàn)為腎病綜合征，兩者血膽固醇和三酰甘油水平均可有明顯增高，但LPG可有載脂蛋白E的顯著升高，且激素和/或免疫抑制劑治療效果欠佳，可作為鑒別要點(diǎn)。脂蛋白腎病應(yīng)與III型高脂血癥鑒別，III型高脂血癥有皮膚黃色素瘤、動(dòng)脈粥樣硬化，可作為鑒別要點(diǎn)[12]。此外，應(yīng)注意與膜增生性腎小球腎炎、糖尿病腎病、腎淀粉樣變性、局灶節(jié)段性腎小球硬化相鑒別。

LPG目前尚無(wú)特效治療，成人LPG報(bào)道顯示降脂療法[13]、血脂吸附[14]、血漿置換及免疫吸附[15]可延緩疾病進(jìn)展，以及多種降脂方法組合治療[16]?？偨Y(jié)既往報(bào)道病例資料，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療無(wú)效后，給予降脂治療，病情可得到一定程度的控制。目前臨床缺乏可廣泛運(yùn)用于兒童的高效低毒的降脂藥物。降脂藥物種類(lèi)繁多，阿托伐他汀在兒童/青少年的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)(10～17歲)雜合子型家族性高脂血癥，其推薦起始劑量為10 mg/d，劑量在20 mg/d以上的安全性和有效性尚未在兒童對(duì)照研究中進(jìn)行，尚缺乏該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料，且尚未進(jìn)行阿托伐他汀鈣片用于青春期前或者小于10歲患者人群的對(duì)照臨床試驗(yàn)。非諾貝特、辛伐他汀、氟伐他汀，均無(wú)實(shí)驗(yàn)研究用于小于18歲兒童的療效和安全性，因此不能用于兒童。該例患者在使用激素聯(lián)合免疫抑制劑后病情反復(fù)，而使用苯扎貝特類(lèi)藥物聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑類(lèi)藥物治療。隨訪5年，病情明顯緩解，血漿白蛋白水平維持正常水平，尿中微量蛋白，患兒發(fā)育良好，初步說(shuō)明了降脂治療在兒童LPG中的療效，本病例與既往兒童脂蛋白腎病的報(bào)道相比，其特點(diǎn)是首先使用苯扎貝特降脂治療，然后聯(lián)合ARB藥物進(jìn)行尿蛋白的控制，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)5年的持續(xù)觀察，患者尿蛋白控制良好，副作用小，費(fèi)用較低，同時(shí)不影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育。為今后的兒童脂蛋白腎病的治療進(jìn)行了前瞻性的探索和提供依據(jù)。但確切療效有待更多臨床病例證實(shí)。苯扎貝特是一種纖酸衍生物，通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α，上調(diào)脂蛋白脂肪酶(LPL)的表達(dá)。同時(shí)顯著抑制HCG輔酶A還原酶，活化肝臟蛋白脂肪酶。通過(guò)上述作用機(jī)制達(dá)到降低膽固醇和三酰甘油的作用。對(duì)于苯扎貝特治療脂蛋白腎病的研究，一篇綜述提示對(duì)于中國(guó)人脂蛋白腎病患者，長(zhǎng)期使用苯扎貝特是乎可以降低尿蛋白[17]，在1例脂蛋白腎病患者接受苯扎貝特(400 mg/d)治療2年，重復(fù)腎活檢提示腎小球囊腔內(nèi)脂蛋白血栓消失[18]，進(jìn)一步佐證了苯扎貝特治療脂蛋白腎病的作用。此外，另外一名14歲兒童脂蛋白腎病患者初始接受普羅布考和依那普利治療，但其腎病綜合征狀態(tài)沒(méi)有改善。隨后換用苯扎貝特，次年加用阿托伐他汀和纈沙坦，其腎病綜合征開(kāi)始緩解，再次從側(cè)面印證降脂治療聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，特別強(qiáng)調(diào)早期強(qiáng)化降脂和RAS聯(lián)合治療對(duì)LPG具有顯著療效[19]。此外，國(guó)外曾報(bào)道1例患有脂蛋白腎病的16歲男孩腎移植術(shù)后，移植腎出現(xiàn)復(fù)發(fā)[20]。近年也有報(bào)道，LPG發(fā)展至終末期腎病行腎移植10年隨訪過(guò)程中未有復(fù)發(fā)的跡象，認(rèn)為腎移植仍然可以作為繼發(fā)于LPG的終末期腎病患兒一個(gè)不錯(cuò)的選擇[21]，具體療效還有待更多病例的總結(jié)。