朱繼業(yè)，李照

(北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，北京100044)

原發(fā)性肝癌(肝細(xì)胞癌)(hepatocellular carcinoma，HCC)是高侵襲性的惡性腫瘤之一。手術(shù)治療，包括肝切除和肝移植，是肝癌病人獲得長(zhǎng)期生存乃至根治的最有效辦法。然而我國50%～60%的肝癌病人就診時(shí)處于中晚期階段，因腫瘤過大、累及大血管或合并肝臟儲(chǔ)備功能差，無法手術(shù)切除。近年來隨著介入、放療、分子靶向藥物、免疫治療等治療手段不斷進(jìn)展，使得這類病人能夠從不可切除轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的可能，從而獲得較好的預(yù)后。

一、轉(zhuǎn)化治療的概念

1970年，Hermann等[1]通過結(jié)合放化療使得1例不能切除的肝胚胎細(xì)胞瘤最終實(shí)現(xiàn)了切除。1977年，Shafer等[2]提出了術(shù)前轉(zhuǎn)化的概念，即通過各種輔助手段轉(zhuǎn)化腫瘤的生物學(xué)特性。1991年，湯釗猷等[3]首次在國內(nèi)報(bào)道了通過肝動(dòng)脈結(jié)扎、肝動(dòng)脈插管化療等方式使得不可切除肝癌最終實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除?，F(xiàn)在認(rèn)為轉(zhuǎn)化治療是通過局部、全身或者綜合治療方式降低肝癌分期，進(jìn)而將不可切除/移植肝癌轉(zhuǎn)化為可切除/移植肝癌[4]。不同于術(shù)前輔助性治療，轉(zhuǎn)化治療的主要目的是實(shí)現(xiàn)肝癌從不可切除/移植到可切除/移植的，而術(shù)前輔助性治療則多為進(jìn)一步改善術(shù)前評(píng)估可切除/移植病人的預(yù)后。

近年來以分子靶向治療、免疫治療等系統(tǒng)性治療在肝癌方面取得巨大進(jìn)展，使得術(shù)前聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化部分不可切除的中晚期肝癌有了更多的可能。

二、常見的肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)切除策略

(一)系統(tǒng)治療

對(duì)于中晚期的肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，近年來分子靶向治療和免疫治療在肝癌治療方面取得非常大的進(jìn)步[5]，使得其在肝癌的轉(zhuǎn)化手術(shù)切除策略中扮演越來越重要的角色。

1.分子靶向治療 自2007年索拉非尼被批準(zhǔn)用做中晚期HCC的一線分子靶向藥物以來，越來越多的新的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)被研發(fā)出來，REFLECT試驗(yàn)顯示，在總生存期內(nèi)，侖乏替尼的療效相當(dāng)于索拉非尼(13.6個(gè)月比12.3個(gè)月)[6]。Irtan等[7]通過索拉非尼治療，使得2例伴門靜脈癌栓(PVTT)的肝癌病人實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除。但是由于相關(guān)報(bào)道較少，目前仍認(rèn)為單用分子靶向治療對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)化的效果相對(duì)有限[4]。

2.免疫治療 自2013年以來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CPI)為代表的癌癥免疫治療取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，與TKI相比，CPI具有更高的客觀反應(yīng)率和更低的不良反應(yīng)，這使得它們對(duì)實(shí)體瘤有效，Nivolumab和Pembrolizumab都是程序性死亡-1(PD-1)特異性的抗體。Nivolumab對(duì)晚期HCC的反應(yīng)率為14.3%，而Pembrolizumab為17%。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抑制劑在晚期HCC病人中也顯示出良好的反應(yīng)率，這都顯示基于CPI的治療將在HCC治療中發(fā)揮重要作用。在一項(xiàng)納入262例晚期HCC病人的臨床研究中，通過使用Nivolumab治療，超過58%病人得到了疾病的控制，并且超過20%的病人表現(xiàn)出明顯的腫瘤負(fù)荷下降[8]。從理論上講，抗血管生成療法與免疫療法具有協(xié)同作用[9]。CPI和分子靶向藥物的組合在HCC的治療中引起廣泛關(guān)注。一項(xiàng)關(guān)于2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)告的1期研究表明，侖乏替尼與Pembrolizumab的組合可以獲得42.3%的反應(yīng)率[10]，這提示其可能在轉(zhuǎn)化治療中可能有效。

此外，溶瘤病毒及溶瘤細(xì)菌的臨床研究也有一定的成果，溶瘤病毒Pexa-Vec可以破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)，減少血流灌注，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Breitbach等[11]通過應(yīng)用Pexa-Vec溶瘤病毒實(shí)現(xiàn)了晚期HCC病人生存期的延長(zhǎng)。在一項(xiàng)腫瘤免疫疫苗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，有66.7%的晚期HCC病人實(shí)現(xiàn)了腫瘤的縮小[12]。因?yàn)槊庖咧委熢谥型砥诟伟┲委熤腥〉镁薮筮M(jìn)步，大批基于免疫治療的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)正在火熱開展，這種基于免疫治療的聯(lián)合治療在中晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療中的效果值得期待。

3.化學(xué)治療 Lau等[13]通過PIAF聯(lián)合化療(順鉑，阿霉素，5-FU和α-IFN)方案實(shí)現(xiàn)了術(shù)前評(píng)估不可切除肝癌的降期并成功完成手術(shù)切除。既往研究[14]對(duì)比PIAF化療與阿霉素單藥化療在術(shù)前評(píng)估不可切除肝癌病人中的治療效果，阿霉素和PIAF組的總緩解率分別為10.5%(95%CI：3.9%，16.9%)和20.9%(95%CI：12.5%，29.2%)，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，局部選擇性化療也可用于轉(zhuǎn)化治療，Clavien等[15]通過選擇性肝動(dòng)脈化療使得5例中的3例術(shù)前評(píng)估不可切除肝癌病人成功降級(jí)并接受了手術(shù)治療。

(二)手術(shù)治療

聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)

2007年，德國人Schlitt施行了全世界首例肝分隔和門靜脈結(jié)扎聯(lián)合手術(shù)治療余肝不足的肝癌。ALPPS的特點(diǎn)就是它可以快速誘導(dǎo)術(shù)后剩余肝臟體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)增大，兩次手術(shù)之間的間隔平均僅為7 d，最長(zhǎng)一般也不超過9 d，減少了等待期腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，適用于纖維化、化療藥物作用等各種原因?qū)е碌腇LR低于30%的病人。但是，ALPPS的并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)死亡率較高，影響了這一手術(shù)方式的推廣。近年來已出現(xiàn)多種ALPPS改進(jìn)術(shù)式，主要是改進(jìn)了一期手術(shù)中肝斷面離斷操作的方式，如部分離斷或使用射頻消融、微波、止血帶等方式離斷。通過這些改進(jìn)方法的使用，并發(fā)癥發(fā)生率相比于經(jīng)典ALPPS術(shù)式有了明顯下降，不過這些改進(jìn)方式對(duì)FLR增生率及切除率的影響目前尚無明確證據(jù)，仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

(三)介入治療

1.門靜脈栓塞(portal vein embalization，PVE) 自上世紀(jì)80年代Makuuchi等首次報(bào)道了通過在肝切除前應(yīng)用經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈栓塞治療誘導(dǎo)剩余肝臟增生以來，PVE已經(jīng)成為眾多國際指南推薦的讓病人重獲手術(shù)機(jī)會(huì)的方法。PVE術(shù)后通常需要等待4～6周的時(shí)間來讓FLR充分增生擴(kuò)大，在此期間有約20%的病人因FLR增生不足或等待期間腫瘤進(jìn)展而導(dǎo)致失去施行根治手術(shù)的機(jī)會(huì)。此類病人可聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或肝靜脈栓塞(HVE)等治療進(jìn)一步誘導(dǎo)FLR 增生和控制腫瘤進(jìn)展，以提高切除率。對(duì)于合并有其他慢性肝病的HCC病人，PVE后病灶區(qū)域動(dòng)脈血供增加可能是導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的重要因素，因此聯(lián)合施行TACE能夠顯著提高腫瘤切除率和5年存活率。

2.TACE TACE被認(rèn)為是HCC病人非手術(shù)治療的首選治療方式，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的常用方式。目前認(rèn)為，合并門靜脈癌栓的不可切除肝癌病人可優(yōu)先考慮TACE及90Y微球(transarterial radioembolization，TARE)轉(zhuǎn)化治療。1997年Majno等[16]研究了TACE在49例不可切除肝癌病人中的轉(zhuǎn)化治療效果，Majno團(tuán)隊(duì)使用10 ml碘油和50 mg阿霉素或50～70 mg順鉑的混合物，通過明膠海綿粉或明膠丸進(jìn)行栓塞。最終腫瘤總分期降低率達(dá)到了42%，最終5例病人成功接收肝切除術(shù)治療。Fan[17]等使用5-FU、順鉑、絲裂霉素并通過碘油乳劑注射的方式對(duì)65例不可切除肝癌病人進(jìn)行TACE轉(zhuǎn)化治療，治療中病人未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，最終中位腫瘤大小由9.9 cm降至3.7 cm，接受肝切除術(shù)后的5年生存率為56%。

3.TARE TARE技術(shù)[18]通過結(jié)合栓塞物及放射性物質(zhì)，經(jīng)導(dǎo)管栓塞到相應(yīng)病灶，在減少全身照射及減少對(duì)健康肝臟影響方面具有很大潛力。目前栓塞材料和放射性物質(zhì)具有多種選擇，目前證明有效的放射性同位素包括32P，90Y，131I，166Ho，177Lu和186/188Re。90Y是放射性栓塞中最常用的放射性元素。近些年來，90Y微球成為TARE肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要選擇。Kulik等[19]利用90Y微球TARE使34例不可切除肝癌病人中的15例成功降級(jí)。Lewandowski等[20]在一項(xiàng)86例不可切除肝癌病人中對(duì)比了TACE與90Y微球TARE治療效果， 31%的TACE病人和58%的TARE病人中實(shí)現(xiàn)了UNOS T3降級(jí)至T2。

相比于TACE，90Y微球TARE 在更高級(jí)別的肝癌病人中可達(dá)到相似轉(zhuǎn)化效果。此外，在肝癌進(jìn)展控制、毒性反應(yīng)、病人生活質(zhì)量方面，90Y微球TARE優(yōu)于TACE，同時(shí)，TARE也可適用于門靜脈癌栓形成的病人[21]。

(四)放射治療

在以往，由于肝組織最大僅可耐受35 Gy的輻照劑量，超過此劑量則易引起放射性肝病，其特征為肝腫大、腹水和肝酶(特別是堿性磷酸酶)升高，可能在肝照射后2周至4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。放射性肝病對(duì)肝功能的損傷是不可逆的，這嚴(yán)重限制了放療應(yīng)用于HCC等肝臟腫瘤的治療當(dāng)中。隨著放療設(shè)備更新和技術(shù)的發(fā)展，近年出現(xiàn)了三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療等技術(shù)，放療的精準(zhǔn)度大幅度提高，使得肝臟腫瘤放療與TACE或其他化療藥物的療法聯(lián)合控制腫瘤進(jìn)展成為可能。

放療聯(lián)合TACE不但能降低病人T分期，還能增加殘肝體積，提高病人接受手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。Hamaoka等[22]報(bào)道對(duì)52 例合并門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓的肝癌病人應(yīng)用放療加肝動(dòng)脈灌注5-FU的治療方案，結(jié)果有32例病人癌栓明顯縮小，9例實(shí)現(xiàn)了腫瘤分期降級(jí)，7例成功完成了手術(shù)，這些病人的生存時(shí)間也得到了顯著的延長(zhǎng)，中位生存期可達(dá)37.4個(gè)月。

三、展望

總之，轉(zhuǎn)化治療為部分術(shù)前評(píng)估不可切除肝癌病人創(chuàng)造了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，同時(shí)轉(zhuǎn)化治療對(duì)肝癌生物學(xué)特性具有一定的選擇作用，生物學(xué)特性良好的腫瘤對(duì)于轉(zhuǎn)化治療反應(yīng)較明顯，轉(zhuǎn)化治療后能夠接受手術(shù)治療的概率較高。這也能夠解釋成功轉(zhuǎn)化并接受手術(shù)治療肝癌病人的預(yù)后較好，可進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)化治療篩選腫瘤生物學(xué)特性，成功轉(zhuǎn)化并實(shí)現(xiàn)手術(shù)治療的病人與原發(fā)肝癌切除術(shù)后病人的5年生存率(24.9%～57%和30%～60%)相近[13,16-17]。

但轉(zhuǎn)化治療也存在其自身的局限性。首先，對(duì)于肝癌不可切除性的定義存在主觀性，造成原本不需要轉(zhuǎn)化治療的肝癌病人得不到手術(shù)治療。其次，受益人群小，只有一小部分(8%～18%)術(shù)前評(píng)估不可切除肝癌病人能夠成功實(shí)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)化并進(jìn)行手術(shù)切除，并且在轉(zhuǎn)化期間可能會(huì)存在腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的情況。再次，轉(zhuǎn)化治療方法選擇不當(dāng)會(huì)造成較高的圍手術(shù)期死亡率，術(shù)后發(fā)生肝衰竭的比率增高。

多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)(MDT)的模式穿插于原發(fā)性肝癌診療的各個(gè)環(huán)節(jié)，由于每種轉(zhuǎn)化治療方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，因此提倡聯(lián)合治療來達(dá)到最佳的轉(zhuǎn)化治療效果。未來如何合理選擇轉(zhuǎn)化治療的方法和精準(zhǔn)選擇適合轉(zhuǎn)化治療的肝癌病人是肝膽外科醫(yī)生所面臨的重大挑戰(zhàn)，因此迫切需要開展高質(zhì)量的臨床對(duì)照研究來提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。