沈鋒，劉光華，夏勇

(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院肝外四科，上海 200433)

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，在所有原發(fā)性肝癌中占10%～20%，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，且呈明顯上升趨勢[1-2]。肝切除是ICC目前公認(rèn)的唯一潛在根治性治療手段。肝切除應(yīng)盡量達(dá)到R0切除，即完整切除術(shù)前和術(shù)中發(fā)現(xiàn)的腫瘤，且病理證實切緣陰性，完整清掃區(qū)域淋巴結(jié)，無肝外轉(zhuǎn)移的證據(jù)；達(dá)到上述要求才認(rèn)為是規(guī)范、有效的手術(shù)[3]。然而，由于ICC發(fā)病隱匿，初次診斷時多數(shù)已處于中晚期，表現(xiàn)為腫瘤侵及多個肝段、腫瘤數(shù)目較多、合并淋巴結(jié)和其他肝外器官、組織轉(zhuǎn)移或血管侵犯，僅有不足40%的病人在初診時可行手術(shù)切除[4]。

即使對于接受手術(shù)切除的ICC，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍然很高(53%～79%)，并且成為絕大多數(shù)病人的最終死亡原因[5-7]。ICC術(shù)后最常見的復(fù)發(fā)模式是肝內(nèi)復(fù)發(fā)，其次為肝外轉(zhuǎn)移，亦有病人表現(xiàn)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)合并肝外轉(zhuǎn)移[6-8]。ICC術(shù)后一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，目前的治療方法包括化療、放療、再切除等單獨或綜合使用并不能使多數(shù)病人獲得遠(yuǎn)期生存，僅有不足1/3的病人復(fù)發(fā)后生存超過5年[9]。目前，關(guān)于ICC術(shù)后復(fù)發(fā)治療的研究比較少，且多集中于肝內(nèi)復(fù)發(fā)的治療[10-12]。有研究表明，ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的部位與至復(fù)發(fā)時間相關(guān)，術(shù)后24個月之內(nèi)的復(fù)發(fā)絕大多數(shù)表現(xiàn)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，而24個月之后的復(fù)發(fā)大多為肝外轉(zhuǎn)移[13]。對復(fù)發(fā)模式的進(jìn)一步理解有助于更好地評估復(fù)發(fā)風(fēng)險，優(yōu)化術(shù)后監(jiān)測并指導(dǎo)圍手術(shù)期和術(shù)后處理?，F(xiàn)有文獻(xiàn)關(guān)于ICC復(fù)發(fā)治療的樣本量均較小，且多為回顧性研究，證據(jù)級別較低，尚無治療指南。本文結(jié)合目前文獻(xiàn)對此作一闡述。

一、肝內(nèi)復(fù)發(fā)的治療

肝內(nèi)復(fù)發(fā)是ICC最常見的術(shù)后復(fù)發(fā)模式，也是該病最常見的死亡原因。在實際工作中，術(shù)前病人的精準(zhǔn)選擇、術(shù)中精細(xì)操作、術(shù)后對復(fù)發(fā)高風(fēng)險病人進(jìn)行輔助性化療等可能有助于減少復(fù)發(fā)。ICC肝切除后應(yīng)采用較HCC頻次更高的密切隨訪。術(shù)后隨訪期間，如影像學(xué)發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，伴或不伴腫瘤標(biāo)志物水平升高，符合復(fù)發(fā)腫瘤的放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，通常不需要組織學(xué)證據(jù)即可診斷腫瘤復(fù)發(fā)[14]。ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床病理危險因素包括高水平血清CA-199，腫瘤體積較大或多發(fā)，淋巴結(jié)侵犯，切緣陽性和血管侵犯，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移/子灶等[5, 12]。有限的關(guān)于ICC根治性切除術(shù)后輔助性化療的回顧性研究提示，對于原發(fā)腫瘤直徑>4.4 cm、存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的ICC病人，術(shù)后順鉑/吉西他濱全身化療可改善長期生存[15]。目前的文獻(xiàn)表明，對于肝內(nèi)分期較早的復(fù)發(fā)性ICC，可能的根治性治療手段包括再切除、消融和肝移植；分期較晚者則考慮經(jīng)肝動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、系統(tǒng)性化療、靶向治療和支持治療等方式。

(一)再次肝切除

復(fù)發(fā)性ICC治療方法通常取決于復(fù)發(fā)的部位、數(shù)目、肝功能以及全身狀況[6，16]。對于初次接受R0切除、肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶為單發(fā)、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及至復(fù)發(fā)時間>2年的復(fù)發(fā)性ICC，再切除可能是良好選擇[11-12]。部分作者認(rèn)為再切除適用于初次手術(shù)切除的肝實質(zhì)較少者，如接受了肝局部切除或左肝切除的病人[11]；也有研究認(rèn)為復(fù)發(fā)再切除適用于至復(fù)發(fā)時間>3個月者，而與初次肝切除的范圍無關(guān)[14]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明，根治性切除后的復(fù)發(fā)性ICC有機會接受再切除的比例為9.7%～28.5%[11-12, 14-15]，比初次手術(shù)的切除率略低；接受再切除者，其術(shù)后總體生存率與初次肝切除相似，圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率無明顯差異[11, 17]。多項研究[7, 12, 14-15, 18-20]提示，ICC復(fù)發(fā)再切除的遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于其他治療，術(shù)后中位生存時間為18.9～65.2個月，5年總體生存率為15.0%～62.0%。

筆者的一項72例復(fù)發(fā)ICC的治療研究表明，在術(shù)前精確評估的基礎(chǔ)上再切除可安全實施，僅2.8%的病人出現(xiàn)Clavien-Dindo Ⅲ/Ⅳ級并發(fā)癥，1例(1.4%)圍手術(shù)期死亡[20]，但3年的再復(fù)發(fā)率仍達(dá)到92.6%，5年總體生存率為41.9%；研究發(fā)現(xiàn)肝硬化、復(fù)發(fā)腫瘤為多發(fā)、腫瘤直徑>3 cm以及至復(fù)發(fā)時間<12個月是影響ICC術(shù)后復(fù)發(fā)再切除的不良預(yù)后因素。

Hu等[8]報道了目前最大樣本量的ICC術(shù)后復(fù)發(fā)模式分析及治療結(jié)果。該國際多中心研究共納入920例接受肝切除的ICC病人，中位隨訪時間為38個月，607例(66.0%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中323例(53.2%)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，90例(14.8%)為肝外轉(zhuǎn)移，194例(32.0%)同時存在肝內(nèi)復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移。作者進(jìn)一步將肝內(nèi)復(fù)發(fā)分為切緣和非切緣復(fù)發(fā)，前者多在術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生，與較窄的手術(shù)切緣(<1 cm)相關(guān)，病人預(yù)后較差；后者與基礎(chǔ)肝病如肝硬化等相關(guān)，復(fù)發(fā)多發(fā)生于術(shù)后1～2年，病人預(yù)后較好。接受根治性再切除(n=88)的遠(yuǎn)期生存明顯優(yōu)于非根治性再切除(n=44)、TACE(n=49)、化療(n=289)和支持治療(n=15)。該研究的不足之處是未將各復(fù)發(fā)模式組別的臨床基線資料進(jìn)行比較，也未推薦不同復(fù)發(fā)模式的最佳治療方案。

目前，腫瘤單發(fā)是復(fù)發(fā)ICC再切除的主要指征，但也有少數(shù)多發(fā)性復(fù)發(fā)腫瘤者選擇手術(shù)治療，后者易在再切除術(shù)后12個月內(nèi)再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)[12]。因此，再切除的手術(shù)指征應(yīng)比初次手術(shù)更為嚴(yán)格，盡量選擇肝功能良好、腫瘤負(fù)荷較低、初次術(shù)后至復(fù)發(fā)時間較長的病人[20]。

(二)消融治療

消融治療是HCC的有效根治性手段，因其微創(chuàng)、可重復(fù)、操作簡便，已得到較廣泛應(yīng)用[21]。與HCC不同之處在于，消融治療在ICC治療指南中通常被視為姑息性治療[22]。經(jīng)皮射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融(microwave ablation，MWA)是最常用的兩種肝腫瘤消融治療方式。消融治療尤其適用于存在基礎(chǔ)性肝臟疾病如肝硬化，以及ICC術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)者[23]。對于HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的病人，多項研究提示RFA的局部控制與手術(shù)再切除的效果相似[24-25]。隨著技術(shù)的不斷完善，消融已開始應(yīng)用于ICC術(shù)后復(fù)發(fā)。Slakey[26]于2002年首次報道1例ICC術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)行RFA治療，該病人復(fù)發(fā)灶最大直徑為2 cm，治療后隨訪10個月未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。Kim等[10]較早報道一組ICC術(shù)后復(fù)發(fā)病人的治療情況，共收集20例病人(29個病灶)，腫瘤直徑的中位數(shù)為1.5 cm(0.7～4.4 cm)，RFA治療后平均腫瘤無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為39.8個月，分層分析表明腫瘤<1.5 cm病人的PFS顯著高于≥1.5 cm者。

盡管RFA是研究最多的ICC消融方式，但最近的證據(jù)支持MWA是一種有效的替代方法[27]。MWA可能具有對組織電導(dǎo)率的依賴性更小、消融時間更短、腫瘤內(nèi)溫度更高、消融區(qū)域更大等理論優(yōu)勢，但研究表明RFA與MWA對于局部腫瘤控制、消融相關(guān)并發(fā)癥和遠(yuǎn)期生存率并無明顯差異[28]。Zhang等[23]報道109例復(fù)發(fā)性ICC，32例行MWA治療，77例行再切除治療，兩組的遠(yuǎn)期生存率無顯著差異，然而對于復(fù)發(fā)腫瘤>3 cm者，再切除的遠(yuǎn)期生存顯著優(yōu)于MWA(P=0.037)。最近，Xu等[29]報道121例(136個病灶)復(fù)發(fā)性ICC，56例行MWA，65例行再切除；MWA組和再切除組的3年P(guān)FS率和5年總體生存率分別為33.1%比 23.7% 和30.6%比21.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

多項研究評估了消融治療對肝內(nèi)腫瘤的療效，表明對于直徑不超過5 cm者，單次消融的腫瘤損毀率可達(dá)到88%～97%[10, 30]。ICC消融治療后的局部腫瘤控制率和病人遠(yuǎn)期生存率差于HCC，其原因可能在于ICC具有不同于HCC的組織學(xué)特性；前者通常無完整包膜，容易浸潤?quán)徑M織，導(dǎo)致消融后復(fù)發(fā)率較高。這也要求消融治療常需同時毀損腫瘤及瘤旁0.5～1 cm范圍內(nèi)的肝臟組織，才能達(dá)到足夠的消融區(qū)域。因此對于直徑>3 cm，尤其超過5 cm的復(fù)發(fā)性ICC，一次消融通常難于達(dá)到足夠的消融區(qū)域，對于這類病人可優(yōu)先考慮再切除。當(dāng)然某些情況下受制于殘肝體積不足及腫瘤部位等問題，再切除也不能保證足夠的切緣，可聯(lián)合術(shù)中或術(shù)后消融治療，以減少切緣腫瘤殘留[12]。

消融治療尤其適用于腫瘤直徑<3 cm的單發(fā)腫瘤，特別是合并肝硬化、肝功能儲備較差的病人。消融操作簡便，相對安全，對于有經(jīng)驗的醫(yī)生，超聲引導(dǎo)下實施消融術(shù)可達(dá)到滿意的治療效果，且并發(fā)癥發(fā)生率較低、遠(yuǎn)期生存率尚可。兩項研究均提示，MWA和再切除對早期復(fù)發(fā)性ICC具有相似的遠(yuǎn)期預(yù)后[23, 29]。但由于研究的樣本量較小、不同組間的腫瘤負(fù)荷不均衡、隨訪時間短以及非隨機化等不足，結(jié)論仍需多中心、大樣本的隨機對照研究以進(jìn)一步驗證。

(三) 經(jīng)肝動脈區(qū)域性治療

1.TACE TACE是中期HCC病人(多發(fā)腫瘤、無血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移)的主要治療手段之一[21]，預(yù)防性TACE也有助于減少合并高危復(fù)發(fā)因素的HCC的復(fù)發(fā)[31]。然而，多數(shù)ICC是乏血供腫瘤，腫瘤內(nèi)部含有纖維條索，接受TACE治療后碘油沉積和栓塞效果通常并不理想。有研究發(fā)現(xiàn)ICC病人行R0切除后，對于TNM Ⅰ期者，輔助TACE不僅不能改善病人的長期生存，反而促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)；只有TNM分期為Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的病人能從輔助TACE治療中獲益[9]。目前，TACE多用于無法行再切除或消融治療，或全身化療無效的晚期復(fù)發(fā)性ICC。也有研究認(rèn)為其長期預(yù)后似可達(dá)到與非根治性外科治療相似的結(jié)果[8]。藥物洗脫微球(drug eluting beads，DEB)兼有化療和栓塞功能，可裝載多種細(xì)胞毒性藥物，包括奧沙利鉑、多柔比星或伊立替康等；對不可切除的ICC病人，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上加用裝載奧沙利鉑的DEB-TACE優(yōu)于單純化療[32]。

2.經(jīng)肝動脈放射栓塞(transarterial radioembolization，TARE) 作為TARE治療手段之一，放射性釔-90(yttrium-90，90Y)微球是ICC的有效動脈內(nèi)治療方法[33]。90Y微球是一種載有可發(fā)射β射線的微小球體，其輻射范圍約1.0 cm，半衰期約64 h，組織最大穿透距離為1.1 cm，2周后釋放幾乎100%的放射能量。選擇性地將90Y微球輸送到靶區(qū)可達(dá)到相當(dāng)好的腫瘤覆蓋率，引起腫瘤細(xì)胞廣泛壞死，而對周圍正常實質(zhì)的輻射照射有限，全身毒性相對較低。值得一提的是，不同于手術(shù)切除或消融治療，90Y幾乎不受限于肝內(nèi)腫瘤的部位或數(shù)目。90Y微球適用于全身情況良好、無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的病人，對既往曾接受其他全身或局部治療無反應(yīng)者，90Y仍可達(dá)到滿意的效果。90Y對于復(fù)發(fā)性ICC的治療罕有報道。在一項25例病人的研究中，接受90Y治療者(n=6)比未接受該治療者(n=19)有更好的遠(yuǎn)期預(yù)后[17]。根據(jù)目前的研究結(jié)果及90Y的治療特點，90Y對復(fù)發(fā)性ICC似有較好的應(yīng)用前景。

Kamphues等[34]的研究似乎驗證了經(jīng)血管近距離放療對于復(fù)發(fā)性膽管癌的有效性。該研究納入10例ICC或肝門部惡性腫瘤術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的病人，70%的病人腫瘤為T3期，60%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，40%為R1切除；經(jīng)評估這些病人均不適合行再切除或消融治療。該操作采用銥-192作為近距離放射材料，術(shù)前通過增強CT制作3D輻射計劃，確定放射靶區(qū)，計算所需輻射劑量，再經(jīng)導(dǎo)管注入適量放射性銥-192。結(jié)果顯示5年總體生存率達(dá)到78.7%，5年復(fù)發(fā)后生存率為51.4%，遠(yuǎn)期預(yù)后甚至達(dá)到與再切除相似的效果。

(四)肝移植

早期報道發(fā)現(xiàn)，即使對于直徑<1 cm的偶發(fā)性ICC，原位肝移植后仍存在很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，中位復(fù)發(fā)時間為26個月，3年生存率僅為30%[35]。2016年的一項國際多中心回顧性研究則顯示，在合并失代償期肝硬化的極早期ICC(單發(fā)、腫瘤直徑不超過2 cm，n=15)，5年復(fù)發(fā)率為18%，5年生存率為61%，療效較好[36]。這一研究為ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的肝移植術(shù)帶來新的視角。復(fù)發(fā)性ICC的肝移植治療多為少量個案，例數(shù)多為1～2例[11, 19]；有限的研究結(jié)果顯示，對于復(fù)發(fā)病灶為單發(fā)、復(fù)發(fā)時間超過半年的ICC，補救性肝移植后長期生存可達(dá)185個月[11]，但需大樣本的病例驗證。

(五) 對癥治療和支持治療

由于ICC的侵襲性，僅有少數(shù)復(fù)發(fā)的病人適合再切除、肝移植、消融或經(jīng)肝動脈區(qū)域性療法，大部分病例只能接受對癥或支持治療。多項研究提示ICC病人可能從姑息性治療中獲益[37]。例如，對于合并膽道梗阻導(dǎo)致黃疸、膽管炎甚至肝衰竭的ICC，積極的膽道引流減壓可延長生存。膽道引流的主要方式是經(jīng)內(nèi)鏡通道或經(jīng)皮途徑的膽道引流術(shù)，如內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)和經(jīng)皮膽道穿刺置管引流術(shù)(percutaneous transhepatiecholangial drainage，PTCD)，兩種途徑均可作膽道支架植入術(shù)。內(nèi)鏡下支架植入術(shù)(endoscopic biliary stenting，EBS)與生理解剖相符，引流效果較確切，但存在引發(fā)急性胰腺炎風(fēng)險，經(jīng)皮肝穿刺途徑實現(xiàn)膽道支架植入可降低這一風(fēng)險[37]。但所植入的支架最終會因為膽泥淤積、腫瘤附壁生長等原因引起堵塞，導(dǎo)致引流效果差；而PTCD和ENBD由于外部引流造成的生活不便，以及長期引流引起的大量膽汁和電解質(zhì)的丟失，可導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂及營養(yǎng)不良，故一般用于有膽道支架植入禁忌證或植入失敗的病人[38]。

二、肝外轉(zhuǎn)移的治療

ICC術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移與多個因素相關(guān)，包括微血管和大血管侵犯、R1切除、合并膽道侵犯、腫瘤分化低、管周浸潤型ICC以及合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其中，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分型為管周浸潤型是肝外轉(zhuǎn)移最重要的獨立危險因素[12]。目前，兩項關(guān)于ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的大樣本研究提示，僅存在肝外轉(zhuǎn)移者為10.3%～14.8%，肝內(nèi)復(fù)發(fā)合并肝外轉(zhuǎn)移者為18.3%～32.0%，肝外轉(zhuǎn)移最常見部位依次為肺、淋巴結(jié)、腹膜、骨、腎上腺[8, 12]。兩項研究均發(fā)現(xiàn)，肝外轉(zhuǎn)移病人往往合并肝內(nèi)復(fù)發(fā)。

目前尚無關(guān)于ICC術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移治療的系統(tǒng)性報道，也無關(guān)于某一轉(zhuǎn)移部位的專題研究。肝外轉(zhuǎn)移病人最常接受的治療為系統(tǒng)性化療，常用的化療藥物為氟尿嘧啶、吉西他濱、替加福、阿霉素、順鉑等；聯(lián)合最新的靶向治療或免疫治療，可望進(jìn)一步提高療效[39-40]。肺是最常見的肝外轉(zhuǎn)移部位[8, 12]，單純肺轉(zhuǎn)移病人經(jīng)系統(tǒng)性化療后，如療效評估為穩(wěn)定以上者，可行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)[10, 16, 18]。同時存在肝內(nèi)復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移的病例不適合手術(shù)治療，但若肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶控制穩(wěn)定，可考慮對肝外轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)切除，反之亦然[14]。骨轉(zhuǎn)移者可進(jìn)行外放射治療[18]，腹膜、腎上腺轉(zhuǎn)移者在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上，少數(shù)病人可能通過手術(shù)切除獲益[19]。

另外，多學(xué)科協(xié)作治療，同時或序貫地采取多種治療手段，可能進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)性ICC病人的遠(yuǎn)期生存率并改善生活質(zhì)量[41]。Andrasina等[42]報道了一組晚期ICC病例，通過序貫使用膽道支架植入、近距離放射療法、TACE或系統(tǒng)性化療等治療方法，延長了病人的生存期并改善了生活質(zhì)量。既往認(rèn)為“不可切除”的ICC，經(jīng)術(shù)前仔細(xì)的評估及術(shù)前治療如90Y、全身化療或門靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization，PVE)[43-44]，可使部分病人獲得根治性切除的機會。而針對復(fù)發(fā)性ICC，一些研究中心報道了再切除+消融[12]、系統(tǒng)性化療+90Y[17]、PD-1+樂伐替尼[40]、系統(tǒng)性化療+TACE[45]等多模式治療手段，這些治療措施均不同程度地提高了病人的遠(yuǎn)期生存率。

綜上，ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的選擇應(yīng)結(jié)合原發(fā)腫瘤的分期及復(fù)發(fā)時的情況開展個體化治療。對于僅存在肝內(nèi)復(fù)發(fā)的病人，或者以肝內(nèi)復(fù)發(fā)為主同時肝外轉(zhuǎn)移灶比較穩(wěn)定的病人，手術(shù)再切除可獲得較為理想的預(yù)后。再切除容易受到腫瘤位置、大小、數(shù)目或肝功能的影響，切除率較低，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，一般不提倡施行姑息性再切除術(shù)。消融治療和TACE/TARE可使部分復(fù)發(fā)性ICC達(dá)到類似手術(shù)切除的效果。對于僅存在肝內(nèi)復(fù)發(fā)的ICC，目前有限的數(shù)據(jù)提示消融治療可達(dá)到與再切除相似的遠(yuǎn)期預(yù)后，但仍需要設(shè)計良好、樣本量充足的研究進(jìn)一步明確。

當(dāng)前，國內(nèi)外尚無復(fù)發(fā)性ICC的治療指南，主要困難在于復(fù)發(fā)模式的多樣性，病人情況的不同和缺乏大樣本的臨床研究，尤其是設(shè)計良好的多中心、前瞻性研究。