朱思奇 楊瑩 張衛(wèi)星

2019年12月,中國(guó)湖北武漢出現(xiàn)一系列原因不明的肺炎病例,臨床表現(xiàn)與病毒性肺炎極為相似[1]。下呼吸道樣本測(cè)序分析提示為一種新型冠狀病毒,被命名為2019新型冠狀病毒(2019-novel coronavirus，2019-nCoV)。截至2020年3月9日24時(shí),中國(guó)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了包括衛(wèi)生保健工作者在內(nèi)的80 914例確診患者[2],日本、泰國(guó)、新加坡、韓國(guó)、德國(guó)、美國(guó)和澳大利亞等104個(gè)國(guó)家也發(fā)現(xiàn)了共28 603例輸入及本地傳播患者[3],而確診和疑似患者還在持續(xù)增加中。

目前與2019-nCoV最接近的一種病毒分離自云南的中菊頭蝠,其核酸一致性達(dá)到96%[4]。因此,中菊頭蝠可能是該病毒的最初來(lái)源,但仍未找到該病毒的直接來(lái)源。而對(duì)其理化特性的認(rèn)識(shí)也多來(lái)自對(duì)嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征相關(guān)病毒(severe acute respiratory syndrome related coronavirus,SARS-CoV)和中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome related coronavirus,MERS-CoV)的研究[5]。該病毒具有傳染性強(qiáng)、臨床癥狀不典型、雙肺受累等特點(diǎn)[6-7]。筆者結(jié)合個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn),對(duì)這種新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、治療及流行病學(xué)預(yù)測(cè)等方面進(jìn)行分析,幫助對(duì)COVID-19的識(shí)別和防控。

一、COVID-19流行病學(xué)特點(diǎn)

目前文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，出現(xiàn)“人傳人”的快速傳播現(xiàn)象[6,8-10]之后,無(wú)癥狀的感染者也可能成為傳染源[9,11]。呼吸道傳播和接觸傳播是其主要的傳播方式,但糞口傳播仍不能排除[12]。早期研究結(jié)果顯示[6-8],中老年男性發(fā)病率較高,但目前的資料顯示為人群普遍易感。

二、COVID-19的臨床特點(diǎn)

1.臨床表現(xiàn):潛伏期大約1～14 d,多為3～7 d[8-9]。以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn),少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀。輕型患者僅表現(xiàn)為低熱、輕微乏力等;重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥,嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等[6-13]。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查:表現(xiàn)為血常規(guī)和凝血功能異常以及心肝腎功能的損傷。COVID-19患者常有淋巴細(xì)胞降低,伴或不伴白細(xì)胞異常,且淋巴細(xì)胞降低程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6-7,9-13]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是反映機(jī)體全身炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo),COVID-19引發(fā)全身炎癥反應(yīng),CRP是否升高及升高程度也是評(píng)估病情程度的重要指標(biāo)[14]。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本中可檢測(cè)出2019-nCoV核酸[6-7,9-13]。

3.影像學(xué)檢查:僅依據(jù)胸部X線平片檢查容易漏診,而胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)檢查用于診斷COVID-19的特異性高。2019-nCoV主要侵犯肺實(shí)質(zhì),引起雙肺間質(zhì)性炎癥。最常見(jiàn)表現(xiàn)為:肺部磨玻璃影,病灶累及單個(gè)(早期)或多個(gè)肺葉,常見(jiàn)于外帶,甚至早期可以表現(xiàn)為淡淡的磨玻璃結(jié)節(jié)。其次表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片影或?qū)嵶冇?后期可出現(xiàn)病灶范圍增大、病灶融合等改變[6-7,9-13]。需要注意的是,患者早期初診時(shí)可能還未出現(xiàn)肺部炎癥,所以必要時(shí)需要進(jìn)行復(fù)查。

三、抗病毒治療

目前尚無(wú)確認(rèn)有效的抗病毒治療藥物,但自2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和2012年MERS暴發(fā)以來(lái),臨床醫(yī)師和病毒學(xué)家一直在進(jìn)行不斷探索,積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。SARS和MERS等冠狀病毒的研究為我們提供了幾種可能有效的藥物,包括瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、干擾素、恢復(fù)期血漿等。

1.瑞德西韋:是一種新的核苷類似物,也是一種廣譜抗病毒藥物。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),該藥物對(duì)人感染冠狀病毒和各種蝙蝠來(lái)源的冠狀病毒均具有極強(qiáng)的體外抗病毒活性。目前已有試驗(yàn)證實(shí)瑞德西韋在治療MERS-CoV上的療效[15]。因此,在理論上瑞德西韋是目前治療COVID-19最有潛力的藥物。而《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》近期也發(fā)表了1篇美國(guó)1例新型冠狀病毒肺炎患者應(yīng)用瑞德西韋治愈報(bào)道[12]。且該藥物已經(jīng)完成治療埃博拉病毒感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn),且人體藥代動(dòng)力學(xué)和安全性方面均有較完整的數(shù)據(jù)[16]。目前,國(guó)內(nèi)曹彬教授團(tuán)隊(duì)已制定了瑞德西韋在COVID-19患者中療效評(píng)價(jià)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究方案,并于2020年2月5日開始進(jìn)行[17]。

2.洛匹那韋:是一種人類免疫缺陷病毒1(human immunodeficiency virus,HIV-1)蛋白酶抑制劑,通常與利托那韋聯(lián)合使用,通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450來(lái)增加洛匹那韋半衰期。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，洛匹那韋/利托那韋能夠在一定程度上抑制冠狀病毒復(fù)制。2003年SARS流行期間,我國(guó)香港學(xué)者發(fā)現(xiàn),與111例利巴韋林單藥治療的SARS患者相比,洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林聯(lián)合治療的41例SARS患者發(fā)生ARDS或死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低。2016年沙特阿拉伯王國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素-β是否能改善MERS-CoV患者臨床結(jié)局的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(MIRACLE試驗(yàn),NCT02845843),該研究目前正在進(jìn)行中[18]。但據(jù)一項(xiàng)針對(duì)2020年1月20日至2月6日上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的確診為新型冠狀病毒肺炎134例患者的回顧性分析,未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋利托那韋和阿比多爾具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用[19]。

3.氯喹:是一種廣泛使用的抗瘧疾和自身免疫性疾病藥物,最近被報(bào)道為潛在的廣譜抗病毒藥物。氯喹通過(guò)增加病毒/細(xì)胞融合所需的內(nèi)體pH值來(lái)阻斷病毒感染,同時(shí)也能干擾SARS-CoV受體的糖基化反應(yīng)。氯喹在Vero E6細(xì)胞中SARS-CoV感染的進(jìn)入和進(jìn)入后階段均起作用,而且除了其抗病毒活性外,氯喹還具有免疫調(diào)節(jié)能力,可在體內(nèi)協(xié)同增強(qiáng)其抗病毒作用。瑞德昔韋和氯喹在體外控制SARS-CoV感染方面非常有效。由于這些化合物不僅已用于患者并有安全跟蹤記錄,還顯示出對(duì)各種疾病的有效效果,因此可以考慮在患有COVID-19的患者中對(duì)其進(jìn)行臨床有效性和安全性的評(píng)估[20]。

4.其他藥物:有些學(xué)者應(yīng)用人工智能的方法來(lái)搜索可能有用的已批準(zhǔn)藥物(重點(diǎn)是那些可能阻止病毒感染過(guò)程的藥物),預(yù)測(cè)出巴瑞克替尼(baricitinib)可能會(huì)降低病毒感染肺細(xì)胞的能力[21]。此外,恢復(fù)期血漿、單克隆抗體、阿比多爾、融合肽(EK1)、Abelson(Abl)激酶抑制劑(包括伊馬替尼)等對(duì)COVID-19可能有一定的療效[18]。而在SARS和MERS暴發(fā)期間廣泛使用的皮質(zhì)類固醇,目前的臨床證據(jù)并不支持適用于COVID-19肺損傷的治療[22]。

四、預(yù)后

堅(jiān)持“四早四集中”的原則,即早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早診斷、早隔離,集中患者、集中專家、集中資源、集中救治,多數(shù)患者的預(yù)后良好,老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差[6-13]。

五、流行病學(xué)預(yù)測(cè)

COVID-19在早期階段,疫情每7.4 d就擴(kuò)大一倍,基本繁殖數(shù)估計(jì)為2.2[8]。同樣,在香港大學(xué)的一篇流行病學(xué)預(yù)測(cè)性的文獻(xiàn)中,估計(jì)2019-nCoV的基本繁殖數(shù)為2.68。截止至2020年1月25日,武漢市已有75 815人感染,疫情倍增時(shí)間為6.4 d。推測(cè)如果SARS-CoV-2的傳播能力在國(guó)內(nèi)各地相似,那么隨著時(shí)間的推移,該病的患病數(shù)已經(jīng)在中國(guó)的多個(gè)主要城市呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng),比武漢的疫情晚大約12周[23]。

總之,目前研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí),2019-nCoV是本次在湖北省武漢市暴發(fā)的不明原因肺炎的致病原。其在遺傳學(xué)上與一種蝙蝠來(lái)源的新型冠狀病毒比較接近,與SARS-CoV、MERS-CoV同為β屬冠狀病毒?；颊叩闹饕R床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳和乏力,白細(xì)胞正?；蚪档?胸部CT提示病毒性肺炎的表現(xiàn),在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本中可檢測(cè)出病毒核酸。目前尚無(wú)特效的治療藥物,瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、氯喹等藥物在COVID-19中的療效和安全性有待進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。堅(jiān)持“四早四集中”的原則,多數(shù)患者的預(yù)后良好,但疫情仍可能持續(xù)發(fā)展,臨床醫(yī)護(hù)任重而道遠(yuǎn)。