杜娟 姜洪波 孫利偉 田玉玲

20世紀(jì)70年代末,Goldstein等[1]首先報道了巨噬細(xì)胞上存在乙?；兔芏戎鞍?acetylated low density lipoprotein,AcLDL)的結(jié)合部位,可以介導(dǎo)AcLDL的攝取和降解,之后又發(fā)現(xiàn)能特異性結(jié)合并攝取氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,oxLDL),故將這個可以結(jié)合多種化學(xué)修飾脂蛋白的糖蛋白受體命名為清道夫受體(scavenger receptor,SR)。1983年Brown等[2]發(fā)現(xiàn)SR可以無限制地攝取oxLDL或AcLDL,造成膽固醇在細(xì)胞內(nèi)大量堆積,最終形成泡沫細(xì)胞,導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成。

脂質(zhì)代謝異常與腎小球疾病關(guān)系密切,既是腎臟病的臨床癥狀,又參與了腎臟病本身的發(fā)生發(fā)展。從解剖生理學(xué)的觀點(diǎn)來看,腎小球是一團(tuán)小動脈結(jié)構(gòu),包括入球小動脈和出球小動脈,其系膜細(xì)胞在胚胎發(fā)育和組織結(jié)構(gòu)等方面與血管平滑肌十分接近,并且腎小動脈硬化與冠狀動脈粥樣硬化的病理學(xué)改變有相似之處,因此認(rèn)為二者有共同的病理學(xué)基礎(chǔ)?，F(xiàn)已證明[3],腎小球系膜細(xì)胞上有SR表達(dá),而SR作為血脂代謝和動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵因子,在腎小球疾病中的作用引起越來越多研究者的興趣,故筆者總結(jié)SR在腎小球疾病中作用及其研究進(jìn)展。

一、SR生物學(xué)特點(diǎn)概述

SR是一類結(jié)構(gòu)多樣的跨膜糖蛋白受體,包括A、B、C、D、E、F、G[4]和H、I、J[5]等。SR的功能尚未完全清楚,除了攝入脂質(zhì)外,還參與了固有免疫、細(xì)胞黏附、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和吞噬凋亡細(xì)胞等過程。其中SR-A和CD36被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞上修飾脂蛋白的主要受體,此外,與泡沫細(xì)胞形成密切相關(guān)的SR還有CD68、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1,LOX-1)等,這些SR都能在泡沫細(xì)胞形成中發(fā)揮作用,并可以在動脈粥樣硬化病變部位檢測到[5]。

(一)SR-A的生物學(xué)特點(diǎn)及功能

SR-A屬于Ⅱ型跨膜糖蛋白,在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、主動脈內(nèi)皮細(xì)胞等均有表達(dá)。人類SR-A主要在肝臟的Kupffer細(xì)胞、脾的紅髓和邊緣區(qū)以及胸腺的皮質(zhì)和髓質(zhì)上高度表達(dá),在肺、心臟、大腸、腎上腺竇狀小管和淋巴結(jié)中高度內(nèi)皮化的毛細(xì)血管后靜脈上也有表達(dá)。SR-A有物種差異,如在人類的肝臟中只有在Kupffer細(xì)胞能表達(dá),而在小鼠肝臟中在Kupffer細(xì)胞和肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞均能表達(dá)[6]。

SR-A是最早被分離純化和克隆的SR,為三聚體形式的膜糖蛋白,由一個半胱氨酸連接的二聚體和一個非共價結(jié)合的單體組成,包含約451～454個氨基酸[1,7]。其基因位于8號染色體短臂,約80 kb,由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成[7]。

SR-A包括6個結(jié)構(gòu)域、N末端胞漿域,跨膜域,間隔域,a-螺旋卷曲螺旋域,膠原蛋白樣域和特異性的C末端組成。其中,膠原蛋白樣域是配體結(jié)合位點(diǎn)。SR-A配體相當(dāng)廣泛,主要是多聚陰離子,包括：(1)化學(xué)修飾的脂蛋白(如AcLDL和oxLDL)。(2)多聚核苷酸。(3)天然或化學(xué)修飾的多糖(如細(xì)菌脂多糖、愛蘭苔膠和右旋糖苷硫酸鹽)。(4)陰離子磷酸脂質(zhì)(如磷脂酰絲氨酸或磷壁酸)。(5)原核生物的細(xì)胞壁成分等[7-8]。SR-A的配基多樣性決定了其參與脂蛋白攝取[6]、免疫防御、細(xì)胞黏附[7]和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[1]等多種生理過程。巨噬細(xì)胞集落刺激因子、佛波醇酯、白介素-1、白介素-4、轉(zhuǎn)化生長因子b(transforming growth factor-b,TGF-b)、血小板源性生長因子、甘露糖凝集素和巨細(xì)胞病毒等都可誘導(dǎo)SR-A mRNA表達(dá)上調(diào)。此外,肺表面活性蛋白A通過酪蛋白激酶Ⅱ升高SR-A表達(dá)來增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞對肺炎鏈球菌的吞噬。相反,聚肌胞苷酸和巖藻糖、N-乙酰半胱氨酸、腫瘤壞死因子a(tumour necrosis factor-a,TNF-a)和γ干擾素(γ-interferon,INF-γ)、過氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ,PPAR-γ)和TGF-b[8-9]則下調(diào)SR-A的表達(dá)。還有研究觀察到,維生素E可呈劑量依賴性下調(diào)SR-A的轉(zhuǎn)錄水平,抑制分化的巨噬細(xì)胞SR-A的表達(dá)[7],這可能是臨床上用維生素E軟化血管,預(yù)防動脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制之一。

(二)CD36的生物學(xué)特點(diǎn)及功能

SR-B有兩種異構(gòu)體,即CD36和SR-B1,這兩種異構(gòu)體的分布、結(jié)合配體和功能相似,只是CD36轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的效率僅為SR-B1的1/4[10]。CD36可以在多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞[11]等表達(dá),還有一些產(chǎn)生甾體類激素的組織,如腎上腺、卵巢、睪丸和胎盤等也有CD36表達(dá)。

CD36是第一個在分子水平確定的LDL的天然膜受體,由509個氨基酸組成,分子量約為82 kDa。成熟的CD36是多肽單鏈的跨膜糖蛋白,包括2個胞內(nèi)N末端和C末端的疏水氨基酸區(qū)、2個跨膜結(jié)構(gòu)域以及1個胞外結(jié)構(gòu)域[11]。在各種哺乳動物中,CD36蛋白的序列有70%～80%的同源性[12]。人類CD36基因相對保守[9],定位于第7號染色體的q 11.2位點(diǎn)上,有15個外顯子,長32 kb[2]。

CD36有廣泛的配體,包括化學(xué)修飾的脂蛋白(如低密度脂蛋白膽固醇、AcLDL及oxLDL)、瘧原蟲感染的紅細(xì)胞、凋亡細(xì)胞[13]、Ⅰ型和Ⅳ型膠原[14]、長鏈脂肪酸、血小板反應(yīng)蛋白-1、多聚陰離子磷脂、纖維淀粉樣蛋白[11]和糖基化終末產(chǎn)物[15]。巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞刺激因子、ox-LDL、白細(xì)胞介素-4等在翻譯水平上調(diào)CD36表達(dá),PPAR-γ也可以上調(diào)CD36的表達(dá)[11]。而高密度脂蛋白、脂多糖等則下調(diào)CD36表達(dá)。甾體激素和胞內(nèi)膽固醇含量則對CD36進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。在心臟和骨骼肌中,CD36受血漿甘油三脂、脂肪酸和能量需求的調(diào)節(jié)[11]。

CD36的經(jīng)典作用是通過膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)體內(nèi)外HDL的選擇性攝取,現(xiàn)普遍認(rèn)為,CD36在動脈粥樣硬化中起保護(hù)作用。此外,CD36還與凋亡細(xì)胞及修飾紅細(xì)胞[15],炎癥反應(yīng)、高胰島素血癥等密切相關(guān)[8],參與代謝性疾病如肥胖、糖尿病、阿爾茨海默癥及非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展[4,16]。另有研究認(rèn)為其機(jī)制是CD36觸發(fā)的下游信號通路,涉及酪氨酸蛋白激酶、有絲分裂原激活蛋白激酶、鳥嘌呤核苷酸交換因子有關(guān)的酶類等[8]。近來又有研究認(rèn)為[4],巨噬細(xì)胞表面的SR-A、CD36和LOX-1等共同負(fù)責(zé)約90%的oxLDL的攝取和利用。

(三)其他SR及其生物學(xué)功能

與泡沫細(xì)胞形成密切相關(guān)的SR還有D類SR如CD68,E類SR如LOX-1,F類SR如內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的SR,G類SR如磷脂絲氨酸和氧化脂蛋白的SR等[5],LOX-l在動脈粥樣斑塊中的巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞中表達(dá),在動脈粥樣硬化的起始和進(jìn)程中都發(fā)揮著重要的作用,但對于LOX-1的研究剛剛起步,還需要進(jìn)一步深入研究[1,9]。

二、SR在原發(fā)性腎小球疾病中的作用

1982年,Moorhead等提出“脂質(zhì)腎毒性”假說,認(rèn)為脂質(zhì)異?？蓪?dǎo)致動脈粥樣硬化和腎小球硬化。高脂血癥不僅是腎病綜合征和慢性腎功能衰竭常見的臨床表現(xiàn),而且會加重原有的系膜細(xì)胞病變和腎小球硬化,進(jìn)一步加速慢性腎臟疾病的進(jìn)展[17]。腎小球硬化過程中局部有脂肪組織的沉積、泡沫細(xì)胞形成、單核/巨噬細(xì)胞的侵入、系膜細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)增生及硬化等, 這些與全身性動脈硬化組織學(xué)特征等方面都非常相似。而腎小球作為一個毛細(xì)血管球,其系膜細(xì)胞在組織學(xué)上與血管平滑肌細(xì)胞具有同源性。腎小球系膜細(xì)胞表面存在清道夫受體,它是脂質(zhì)進(jìn)入腎小球的重要通道。雖然表達(dá)部位各不相同,但A、B、E、G和I類SR在腎臟組織中均有表達(dá)[18]。新近研究表明[19],人系膜細(xì)胞在血管緊張素Ⅱ的作用下通過蛋白激酶C等信號傳導(dǎo)途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞大量表達(dá)SR,且與時間和濃度成正相關(guān)。

(一)SR-A在原發(fā)性腎小球疾病中的作用

脂質(zhì)導(dǎo)致的組織損傷涉及脂質(zhì)攝取、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)等幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié),已有研究表明[18],SR在這些方面均發(fā)揮著不同程度的作用,并且不同細(xì)胞表面的SR在這一過程中的作用也不盡相同。腎小球系膜細(xì)胞上的SR是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的中心環(huán)節(jié),是脂質(zhì)進(jìn)入腎小球的重要通道,不受系膜細(xì)胞內(nèi)LDL和膽固醇含量的調(diào)節(jié),而且在炎癥狀態(tài)下表達(dá)明顯增加,修飾后的LDL如AC-LDL和oxLDL在細(xì)胞內(nèi)逐漸堆積,最終形成泡沫細(xì)胞[20]。因此,推測oxLDL在慢性腎臟疾病的進(jìn)展中可能與其在動脈粥樣硬化中具有類似的作用機(jī)制和作用途徑,故有研究[17]將含人SR-A cDNA的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入人系膜細(xì)胞系,建立穩(wěn)定高水平表達(dá)SR-A的細(xì)胞模型,其攝入oxLDL的能力明顯增強(qiáng),未經(jīng)轉(zhuǎn)染的系膜細(xì)胞僅攝入極少量的oxLDL,說明oxLDL主要在SR-A的介導(dǎo)下進(jìn)入腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)。體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),中、高濃度的中藥制劑,加減下瘀血湯含藥血清能下調(diào)SR-A mRNA水平,因此該藥治療腎病的機(jī)理之一,可能是通過抑制病理狀態(tài)下SR-A的高表達(dá)[21]。王志宏等[22]模擬人類腎小球疾病,用Wistar大鼠制成阿霉素腎病模型,發(fā)現(xiàn)腎臟SR-A基因表達(dá)水平明顯高于正常組,超微病理可見腎小球上皮細(xì)胞增生、足突融合,嚴(yán)重者腎小球基底膜增厚,而且模型組血脂升高明顯,說明SR-A過度表達(dá)與腎臟脂質(zhì)代謝異常有關(guān),該研究小組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),氟伐他汀通過抑制脂質(zhì)過氧化和在轉(zhuǎn)錄水平阻斷SR-A mRNA表達(dá),從而起到非降脂的腎保護(hù)作用[20]。在單側(cè)腎切除的高脂飲食小鼠中,SR-A敲除小鼠通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng),降低蛋白尿以及腎臟中脂質(zhì)蓄積和氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度,明顯減輕腎纖維化的程度[23]。腎臟的缺血再灌注損傷是腎臟移植的嚴(yán)重并發(fā)癥。在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),阻斷SR-A信號通路能通過抗氧化應(yīng)激、抗炎癥、抗纖維化等機(jī)制,減少蛋白尿、血尿素氮、血肌酐等各項(xiàng)指標(biāo)[24]。

(二)CD36在腎小球疾病中的作用

CD36表達(dá)具有雙重意義,在具有清除功能的巨噬細(xì)胞高表達(dá),代表清除功能的增強(qiáng),但在內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等的表達(dá)增強(qiáng),可能與病理改變有關(guān)。由于動脈粥樣硬化、高血壓、 糖尿病、心臟病都能導(dǎo)致腎臟損傷,因此CD36在慢性腎臟病中的作用越來越受到廣泛的關(guān)注[25]。在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn),飽和游離脂肪酸是CD36的主要配體,可上調(diào)足細(xì)胞CD36的表達(dá)。因此,飽和脂肪酸的增加會導(dǎo)致惡性循環(huán)的形成,進(jìn)一步加重足細(xì)胞的脂毒性[11]。

已有研究證明[25-26],高脂飼料可以加重大鼠模型的大量蛋白尿和局灶性階段性腎小球硬化，同時，SR-A和CD36通路介導(dǎo)的脂質(zhì)從血循環(huán)中進(jìn)入腎臟,引起腎臟纖維化及腎損傷。在原發(fā)性腎病綜合征動物模型和體外實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn),CD36在腎臟組織的表達(dá)增加,促進(jìn)腎小球足細(xì)胞凋亡[27]。有實(shí)驗(yàn)[28]復(fù)制了腎臟缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)在慢性腎臟病的進(jìn)程中,CD36依賴的巨噬細(xì)胞凋亡是腎臟纖維化的關(guān)鍵步驟,CD36的表達(dá)能夠促進(jìn)腎臟纖維化和腎單位的丟失,故CD36缺陷小鼠能改善這種嚴(yán)重的腎臟纖維化。

三、SR在繼發(fā)性腎小球疾病中的作用

(一)SR在糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)中的作用

陳萬群等[29]分析了78例糖尿病患者白細(xì)胞中SR-AⅡ和CD36的表達(dá)水平與血漿晚期糖基化終產(chǎn)物以及糖尿病并發(fā)癥之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)血漿高濃度糖基化終末產(chǎn)物刺激白細(xì)胞中SR-AⅡ表達(dá)增加,糖尿病性腎病與SR-AⅡ的表達(dá)增加有密切關(guān)系。有研究[4]分別取糖尿病和健康腎臟活檢標(biāo)本,認(rèn)為糖氧化物和脂質(zhì)過氧化物可通過SR-A激活腎小球巨噬細(xì)胞,這可能在人類糖尿病腎小球硬化進(jìn)程中起重要作用,血糖升高可刺激樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生活性氧并激活p38MAPK信號,進(jìn)一步激活核因子κB,最終上調(diào)SR的表達(dá),從而促進(jìn)糖尿病患者動脈粥樣硬化的進(jìn)展。維生素D缺乏的糖尿病患者,巨噬細(xì)胞表面的SR- A表達(dá)增加。相反,給予維生素D后,通過下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及抑制SR-A的表達(dá),減少了單核/巨噬細(xì)胞的黏附、遷移,從而延緩糖尿病的并發(fā)癥,這可能是糖尿病患者受益于維生素D的機(jī)制之一。

有研究[17]建立表達(dá)SR-A的人腎小球系膜細(xì)胞株,分析SR-A在對人腎小球系膜細(xì)胞攝取0X-LDL的作用,發(fā)現(xiàn)SR-A不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的調(diào)節(jié),當(dāng)培養(yǎng)基或局部組織的0X-LDL持續(xù)存在時,細(xì)胞將攝入大量的脂質(zhì)成為脂質(zhì)過負(fù)荷細(xì)胞,加速細(xì)胞病變的進(jìn)程。非肥胖糖尿病大鼠有合并腎臟病的傾向,隨著病程的進(jìn)展,SR-AⅡ在糖尿病腎病的發(fā)生中發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和基質(zhì)增生的作用[4]。有多項(xiàng)研究,通過對SR-A敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn),小鼠胰島的炎癥反應(yīng)減輕,小鼠其巨噬細(xì)胞浸潤腎小球細(xì)胞的數(shù)目顯著降低,并且其炎癥反應(yīng)的損害更小,提示SR-A促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移進(jìn)入腎臟,加速腎小球細(xì)胞外基質(zhì)沉積,SR-A蛋白是導(dǎo)致糖尿病腎病損害的重要因素之一[4,30-31]。

多項(xiàng)研究表明[11,32-33],在糖尿病合并微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患者中,血漿和尿液的CD36水平增加,并與血肌酐和尿素氮、腎小球?yàn)V過率、胱抑素-C等相關(guān),說明CD36可能作為糖尿病腎病的一種有用的生物學(xué)標(biāo)志。CD36通過氧化應(yīng)激途徑介導(dǎo)的脂肪酸誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡可能參加了糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制?？傊?在糖尿病腎病伴高脂血癥患者腎臟組織CD36表達(dá)增加,棕櫚酸可以上調(diào)CD36的表達(dá),促進(jìn)CD36從足細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜,CD36介導(dǎo)棕櫚酸引起的血脂攝取增加,ROS生成和足細(xì)胞凋亡,這些都證明CD36介導(dǎo)脂肪酸誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡通過氧化應(yīng)激途徑參與了糖尿病腎病的發(fā)生[34]。炎癥可增加脂肪酸負(fù)荷的腎細(xì)胞CD36的表達(dá)。阿托伐他汀能下調(diào)2型糖尿病患者體內(nèi)CD36的表達(dá),降低NF-kB和TNF-a的水平,產(chǎn)生抗炎效應(yīng),從而緩解糖尿病腎病的發(fā)展[35-36]。一項(xiàng)基于中國農(nóng)村 T2DM 患者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)[37],CD36基因變異與肥胖的T2DM易感性有關(guān),可能是由心血管代謝紊亂引起。

(二)SR在肥胖相關(guān)性腎病中的作用

在既往動物實(shí)驗(yàn)中,筆者發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠腹部脂肪和腎周脂肪明顯增加,臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)肥胖患者的尿微量白蛋白排泄明顯增加[38-45]。脂肪局部沉積是肥胖相關(guān)性腎病的一個病因,飲食誘導(dǎo)的高脂血癥大鼠表現(xiàn)為蛋白尿、腎臟纖維化以及TGF-b1/Smad過度表達(dá)等慢性腎臟病的特點(diǎn),而敲除SR-A的表達(dá)對腎臟的保護(hù)作用獨(dú)立于降脂治療之外,循環(huán)中的白細(xì)胞上的SR-A要比腎臟組織中SR-A表現(xiàn)出更強(qiáng)的調(diào)節(jié)脂質(zhì)腎損傷的作用[27]。在肥胖導(dǎo)致的腎臟損傷中,CD36作為受體,通過結(jié)合腎臟產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白thrombospondin-1,導(dǎo)致足細(xì)胞損傷[46]。慢性炎癥是肥胖的一個特征,并使CD36表達(dá)增加,因此加重了腎臟損害和疾病進(jìn)程。有學(xué)者[47]在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí),炎癥反應(yīng)通過CD36途徑介導(dǎo)的血脂異位沉積,可以促進(jìn)肥胖相關(guān)性腎病的進(jìn)展。高脂肪飼養(yǎng)的大鼠在慢性炎癥的狀態(tài)下,會有腎臟纖維化和腎小球損傷,同時CD36表達(dá)增加。CD36缺失的高脂飲食小鼠能緩解腎臟血脂蓄積和慢性炎癥引起的病理改變,CD36敲除可以阻斷炎癥狀態(tài)下的脂肪酸攝取和脂毒性導(dǎo)致的腎臟損傷。因此，CD36也是一個有潛力的治療肥胖相關(guān)性腎病的靶點(diǎn)。

(四)SR研究在腎小球疾病治療中的展望

盡管脂質(zhì)腎臟損傷的機(jī)制研究不斷深入,但其防治仍然是臨床的一個難題。健康人高脂血癥時不一定會出現(xiàn)腎臟損傷;但在炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的環(huán)境中,正常水平的脂質(zhì)也會導(dǎo)致腎組織內(nèi)嚴(yán)重的脂質(zhì)積聚;而且由于SR種類多樣,調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜,單純阻斷一種SR并不能完全阻斷其他SR對oxLDL的攝取,所以設(shè)法模擬類似oxLDL結(jié)構(gòu)的SR阻斷劑,借以阻斷病理環(huán)境中的細(xì)胞對脂質(zhì)的攝取,可能是防治脂質(zhì)腎臟損傷的一個發(fā)展方向。

有研究發(fā)現(xiàn)[48-49],CD36抑制劑5A多肽能夠延緩慢性腎臟病的進(jìn)程,通過減少炎癥因子和化學(xué)因子的表達(dá)來減少炎癥反應(yīng)和腎間質(zhì)纖維化,提示5A多肽具有拮抗CD36介導(dǎo)腎損傷的潛在價值。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)[11,28,50],CD36對慢性腎臟病的影響?yīng)毩⒂谘獕褐?與抗炎抗纖維化直接相關(guān),CD36成為一個新的治療靶點(diǎn),CD36抑制劑5A成為一種治療慢性腎臟病的新的潛力藥物。還有,臨床中發(fā)現(xiàn)西羅莫司顯著抑制低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白受體及CD36基因的表達(dá),可通過對腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)膽固醇平衡的調(diào)節(jié)和抗巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)作用來防止脂類介導(dǎo)腎損傷。使用西羅莫司的移植患者比使用環(huán)孢素A的血脂明顯增高,但其預(yù)后卻比后者要好,可能與這種現(xiàn)象有關(guān)[25]。此外,還有研究發(fā)現(xiàn),高膽固醇血癥的動物模型中腎動脈內(nèi)膜LOX-l表達(dá)上調(diào),而給予辛伐他汀可下調(diào)LOX-1的表達(dá),減少腎動脈內(nèi)膜增生,抑制腎臟纖維化,改善腎功能[51]。

總之,肥胖和血脂異常導(dǎo)致的腎臟損害一直是我們課題組感興趣的研究方向[52-60],盡管脂質(zhì)腎臟損傷的機(jī)制研究不斷深入,但其防治仍然是臨床的一個難題。健康人高脂血癥時不一定會出現(xiàn)腎臟損傷;但在炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的環(huán)境中,正常水平的脂質(zhì)也會導(dǎo)致腎組織內(nèi)嚴(yán)重的脂質(zhì)積聚;而且,由于SR種類多樣,調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜,單純阻斷一種SR并不能完全阻斷其他SR對ox-LDL的攝取,所以設(shè)法模擬類似ox-LDL結(jié)構(gòu)的SR阻斷劑,借以阻斷病理環(huán)境中的細(xì)胞對脂質(zhì)的攝取,可能是防治脂質(zhì)腎臟損傷的一個發(fā)展方向。