岳茂興 付守芝 朱曉瓞 孫同文 劉青云

2019年12月以來,湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)患者。隨著疫情的蔓延,我國其他地區(qū)也相繼發(fā)現(xiàn)了此類患者。該病作為急性呼吸道傳染病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病,并按甲類傳染病進行管理[1]。引起此次疫情的病原體——2019新型冠狀病毒(2019-novel coronavirus，2019-nCoV)屬于β屬的冠狀病毒,有包膜,顆粒呈圓形或橢圓形,常為多形性,直徑60～140 nm。其基因特征與嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征相關(guān)病毒(severe acute respiratory syndrome related coronavirus,SARSr-CoV)和中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome related coronavirus,MERSr-CoV)有明顯區(qū)別。目前研究結(jié)果顯示,2019-nCoV與蝙蝠嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性達(dá)85%以上。體外分離培養(yǎng)時,96 h左右即可在人呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn),而在Vero E6和Huh-7細(xì)胞系中分離培養(yǎng)約需6 d。對其毒理化特性的認(rèn)識多來自對SARS-CoV和MERSr-CoV的研究。病毒對紫外線和熱敏感,56℃ 30 min、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒,氯已定不能有效滅活病毒[2]。

2020年2月25日24:00,全國已經(jīng)報告確診的COVID-19患者78 064例,累計死亡2 715例,現(xiàn)有重癥患者8 754例[3]。作為一種傳染性極強的嚴(yán)重新型呼吸道傳染病,COVID-19重癥患者的救治難度比SARS更高。一部分重癥COVID-19患者死于多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction sysdrome,MODS)及多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF),但其導(dǎo)致MODS及MOF的機制尚不十分清楚。所以,研究COVID-19并發(fā)MODS的可能機制及緊急救治對策已是當(dāng)務(wù)之急。隨著對該疾病認(rèn)識的深入和診療經(jīng)驗的積累,國家衛(wèi)生健康委員會已經(jīng)對《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》進行修訂,形成了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2]。在此基礎(chǔ)上,筆者結(jié)合長期救治MODS及急危重癥患者的臨床經(jīng)驗,對COVID-19患者并發(fā)MODS的可能機制及緊急救治對策進行探討,以期為臨床一線救治人員提供參考。

一、COVID-19并發(fā)MODS的機制探討

(一)COVID-19并發(fā)MODS死亡患者的病理學(xué)特點

對1例確診死亡患者的肺、肝、心進行穿刺活檢的研究結(jié)果顯示,COVID-19的病理特征與SARS和中東呼吸系統(tǒng)綜合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)冠狀病毒感染非常相似[4]:雙肺可見彌漫性肺泡損傷伴細(xì)胞纖維粘液樣滲出物,有明顯的肺水腫、肺細(xì)胞脫落和透明膜形成;顯微鏡下可見以淋巴細(xì)胞為主的間質(zhì)單核炎性浸潤,肺泡腔內(nèi)可見多核合胞體細(xì)胞,胞核大、胞漿呈雙親顆粒狀、核仁突出,呈病毒性細(xì)胞病變樣改變;但未發(fā)現(xiàn)明顯的核內(nèi)或胞漿內(nèi)病毒包涵體。肝組織呈中度微血管脂肪變性和輕度小葉和匯管區(qū)炎癥。外周血流式細(xì)胞分析顯示，淋巴細(xì)胞減少癥是COVID-19患者的常見特征;T細(xì)胞過度活化,表現(xiàn)為Th17的增加和CD8細(xì)胞的高細(xì)胞毒性,部分原因是嚴(yán)重的免疫損傷[4]。2月16日凌晨3:50,全國首例COVID-19患者遺體解剖工作已在武漢市金銀潭醫(yī)院順利結(jié)束,14 h后該團隊又完成了第二例遺體的解剖工作,其后的一周內(nèi),又有9例患者遺體病理解剖被陸續(xù)完成[5-6]。現(xiàn)有的有限尸檢和穿刺組織病理結(jié)果顯示[2]：(1)肺臟呈不同程度的實變，支氣管黏膜膜部分上皮脫落，黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見冠狀病毒顆粒。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成;滲出細(xì)胞主要為單核和巨噬細(xì)胞，易見多核巨細(xì)胞。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生，部分細(xì)胞脫落。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)可見包涵體。肺泡隔血管充血、水腫，可見單核和淋巴細(xì)胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成。肺組織灶性出血、壞死，可出現(xiàn)出血性梗死。部分肺泡腔滲出物機化和肺間質(zhì)纖維化。肺內(nèi)支氣管黏膜膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見黏液及黏液栓形成;少數(shù)肺泡過度充氣、肺泡隔斷裂或囊腔形成。電鏡下支氣管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見冠狀病毒顆粒;免疫組化染色顯示部分肺泡上皮和巨噬細(xì)胞呈新型冠狀病毒抗原陽性;RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性。(2)脾臟明顯縮小，灶性出血和壞死，脾臟內(nèi)巨噬細(xì)胞增生并可見吞噬現(xiàn)象。脾臟和肺門淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，可見壞死;免疫組化染色顯示脾臟和淋巴結(jié)內(nèi)CD4+T和CD8+T細(xì)胞均減少。骨髓三系細(xì)胞數(shù)量減少。(3)心肌細(xì)胞可見變性、壞死，間質(zhì)內(nèi)可見少數(shù)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞浸潤。部分血管內(nèi)皮脫落、內(nèi)膜炎癥及血栓形成。(4)肝臟和膽囊體積增大，暗紅色。肝細(xì)胞變性、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤;肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞細(xì)胞浸潤，微血栓形成。膽囊高度充盈。(5)腎小球球囊腔內(nèi)見蛋白性滲出物，腎小管上皮變性、脫落，可見透明管型。腎臟間質(zhì)充血，可見微血栓和灶性纖維化。(6)腦組織充血、水腫，部分神經(jīng)元變性。(7)腎上腺見灶性壞死。(8)食管、胃和腸管黏膜上皮不同程度變性、壞死、脫落。

(二)COVID-19并發(fā)MODS的病程

大范圍COVID-19患者的臨床發(fā)病過程表明，其臨床病程發(fā)展基本符合MODS及MOF的病程規(guī)律:2019-nCoV侵入人體引起機體損傷→應(yīng)激反應(yīng)→全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)→急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)→MODS→MOF。因為MODS及MOF實際上是在動態(tài)變化過程中的兩個術(shù)語,其差別僅在于損害的程度不同而已,所以臨床上可把COVID-19并發(fā)MODS的病程一般分4期:(1)第一期為“病毒血癥期”,即病毒增殖期。病毒在體內(nèi)大量繁殖,引起發(fā)燒、干咳、呼吸頻率加快等。(2)第二期為“過度免疫應(yīng)答期”,即肺、腎等器官功能損害期。肺部受損,出現(xiàn)呼吸困難或呼吸窘迫,氧合指數(shù)(PaO2/FiO2):≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),無論呼氣末正壓(positive end expiratory pressure,PEEP)的水平高低;正位X線胸片顯示肺浸潤性陰影。(3)第三期為“免疫麻痹期”。繼發(fā)感染等各種并發(fā)癥。(4)第四期為“恢復(fù)期”[7-8]。一部分患者經(jīng)治療進入“恢復(fù)期”,此類患者器官功能的損傷是可逆的,一旦病理生理機制被阻斷,器官功能可望恢復(fù);一部分患者病情進一步加重而死亡。這也與Bone[9]提出的MODS病程分期基本相一致。

筆者在對MODS長達(dá)40多年的研究中證實:除不同原發(fā)疾病的致病因素外,機體自身失控的過度炎癥反應(yīng)及異常的免疫反應(yīng),在MODS及MOF的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性的作用。

(三)導(dǎo)致COVID-19患者死亡的原因

臨床患者研究表明，2019-nCoV感染后出現(xiàn)的大部分病理損傷,并非完全由病毒直接破壞肺部細(xì)胞造成的,而是人體自身免疫應(yīng)答造成了組織的損傷。1991年8月美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(American College of Chest Physicians,ACCP)和美國危重醫(yī)學(xué)會(Society of Critical Care Medicine,SCCM)在芝加哥舉行會議,對SIRS的名詞進行了明確的定義:(1)體溫>38℃或<36℃。(2)心率<90次/min。(3)呼吸頻率>20次/min或過度通氣,動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)<4.27 kPa(32 mmHg)。(4)白細(xì)胞記數(shù)>12.0×109/L或<4.0×109/L或幼粒細(xì)胞>10%。而COVID-19患者的發(fā)病特征就具有上述SIRS臨床表現(xiàn)中的前3項。此次疫情發(fā)生后,科研人員也發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)是誘發(fā)炎癥風(fēng)暴的重要通路[10]。SIRS可理解為一種超常應(yīng)激反應(yīng),COVID-19則是由2019-nCoV感染引起的一個統(tǒng)一的動態(tài)連續(xù)性病理過程。因此,筆者認(rèn)為,此類MODS及MOF是在2019-nCoV引起非典型肺炎的刺激下,因控制局部炎癥刺激的免疫反應(yīng)過弱,而遠(yuǎn)隔器官過度免疫反應(yīng),過度產(chǎn)生自由基,激活并釋放大量有害的炎性介質(zhì),從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控,并通過細(xì)胞間的相互作用,最終發(fā)生了器官功能衰竭。綜上所述,失控的炎癥反應(yīng)是產(chǎn)生此類MODS及MOF的主要啟動因素。當(dāng)COVID-19患者達(dá)到免疫失衡狀態(tài)時,也就達(dá)到了MODS的最終階段。這種狀態(tài)是由難以控制的炎性反應(yīng)造成的,并將導(dǎo)致處于激發(fā)狀態(tài)的免疫細(xì)胞產(chǎn)生更為劇烈的反應(yīng),從而超量釋放體液介質(zhì)。它們作用于靶細(xì)胞后,還可以導(dǎo)致更多級別的新的介質(zhì)產(chǎn)生,從而形成瀑布樣反應(yīng),更加重了細(xì)胞缺氧、缺血。隨之發(fā)生的就是多種器官功能衰竭的多米諾骨牌現(xiàn)象——全身功能系統(tǒng)一個一個衰竭。

許多研究提示,SIRS和MODS患者病死率與持續(xù)性高水平的炎性介質(zhì)直接相關(guān)。器官衰竭是由持續(xù)發(fā)展的炎性反應(yīng)造成的,除非炎性反應(yīng)能夠被下調(diào),否則死亡就會發(fā)生。但持續(xù)的免疫抑制又可導(dǎo)致免疫失衡并增加死亡風(fēng)險。實際上,促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)之間的相互作用往往是動態(tài)平衡的過程:當(dāng)不同介質(zhì)之間彼此取得平衡,則內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定得以保持;否則,將發(fā)生過度炎癥反應(yīng)或SIRS,或是免疫功能低下,或無免疫發(fā)應(yīng)性。如果機體可以通過自身調(diào)節(jié)或醫(yī)療手段恢復(fù)平衡狀態(tài),那么免疫失衡的患者就有可能重新得到器官功能的恢復(fù);反之則導(dǎo)致器官功能的衰竭。COVID-19患者病情發(fā)生急轉(zhuǎn)直下的原因,一個是免疫過度應(yīng)答(過激反應(yīng))造成組織損傷,另一個就是免疫低下或“麻痹”引起繼發(fā)感染。持續(xù)性抗炎癥介質(zhì)高血濃度,以及持續(xù)性促炎癥介質(zhì)高血濃度一樣,都能抑制細(xì)胞的免疫功能,從而增加了全身性感染的危險性,導(dǎo)致MODS及MOF的發(fā)生,使病死率明顯增加。因此,在SIRS和MODS階段,只有快速謹(jǐn)慎處理,協(xié)調(diào)抗炎與促炎之力量,使之達(dá)到(恢復(fù))衡態(tài),才可以避免死亡。

二、緊急救治策略

(一)救治的總趨勢

COVID-19并發(fā)MODS時的救治工作是一個完整的系統(tǒng)工程,需要一整套合理、高效、科學(xué)的管理方法,精干熟練的技術(shù)骨干,和不斷加強并完善的醫(yī)療預(yù)防及救護系統(tǒng)[11]。該系統(tǒng)工程的完善是保證搶救成功的關(guān)鍵措施。目前,對COVID-19還沒有特別有效的治療方法,所以救治比較困難,重癥患者的死亡率較高。防止COVID-19并發(fā)MODS最好的處理方法就是早期識別,一旦發(fā)現(xiàn),其后續(xù)的多學(xué)科聯(lián)合綜合治療至關(guān)重要,一定要從整體與局部關(guān)鍵因素上協(xié)調(diào)有效處置。

救治的總趨勢是:一方面指向外來入侵的2019-nCoV引起的組織損傷,采取有效的抗病毒病因治療,并快速為患者提供新陳代謝必需的輔酶、底物和強勁的動能;另一方面,應(yīng)該指向機體自身炎性反應(yīng)的合理阻斷,以避免其過度激活而引起瀑布樣連鎖反應(yīng)和誘發(fā)組織細(xì)胞的失控?fù)p傷;再一方面,還應(yīng)指向處于臨界狀態(tài)的器官功能保護,監(jiān)測全身重要臟器功能的評估,及時干預(yù)、支持。

(二)治療的關(guān)鍵措施

關(guān)鍵措施包括4點。一是要針對病原體進行比較有效的治療。二是要努力調(diào)控過度的炎性反應(yīng)及異常的免疫反應(yīng),全力防止并發(fā)ARDS。三是要積極治療內(nèi)毒素血癥。四是要對慢性基礎(chǔ)疾病進行有效的調(diào)控。

1.強調(diào)對COVID-19并發(fā)MODS的早期預(yù)警、早期識別、早期檢查、早期診斷、早期治療,在治療上統(tǒng)籌兼顧,防治結(jié)合,中西醫(yī)并重。強調(diào)器官的相關(guān)概念,要對疾病從整體上加以認(rèn)識和治療,即需從病毒、炎性介質(zhì)、內(nèi)外毒素、微循環(huán)障礙、免疫功能失調(diào)、營養(yǎng)代謝紊亂、基礎(chǔ)疾病、臟器功能等8個主要方面進行兼顧和并治[12-13]。筆者認(rèn)為,COVID-19并發(fā)MODS的發(fā)病及病理生理改變主要涉及上述8個方面,特別要強調(diào)的是:對確診的COVID-19患者,一開始就要提高警惕,采取一切可能的措施,采用抗病毒、合理供氧、減少肺組織滲出、上皮細(xì)胞損傷、肺水腫的程度、改善通氣、快速提供人體新陳代謝必需的輔酶、底物和強勁的動能,提高機體抗病能力與免疫功能、利尿、解毒、保護大腦及神經(jīng)系統(tǒng)功能等中西醫(yī)結(jié)合重要措施,盡一切可能阻止COVID-19患者并發(fā)ARDS的發(fā)生。千萬不要等到ARDS患者已經(jīng)出現(xiàn)雙肺彌漫性肺泡損傷伴細(xì)胞纖維粘液樣滲出物,大量粘液膠凍樣物質(zhì)堵塞支氣管時才采取措施,此時肺細(xì)胞脫落和透明膜已經(jīng)形成,已為時已晚。預(yù)防確診COVID-19患者并發(fā)ARDS發(fā)生是工作的重中之重,發(fā)揮專家組集體會商或遠(yuǎn)程會診制度是很好的模式。若能對此采取針對性措施,也許能降低MODS的發(fā)生和病死率。

2.指向外來入侵的2019-nCoV引起的組織的損傷與抗病毒治療?？稍囉忙?干擾素(成人每次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2 mL，2次/d霧化吸入)、洛匹那韋/利托那韋(成人200 mg/50 mg/粒， 2粒/次，2次/d，療程不超過10 d)、利巴韋林(建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，成人500 mg/次， 2～3次/d靜脈輸注，療程不超過10 d)、磷酸氯喹(用于18～65歲成人：體重>50 kg者，500 mg/次，2次/d，療程7 d;體重<50 kg者，第1、2天500 mg/次，2次/d，第3～7天500 mg/次，1次/d)以及阿比多爾(成人200 mg，3次/d，療程不超過10 d)。要注意上述藥物的不良反應(yīng)、禁忌癥(如心臟疾病患者禁用氯喹)以及與其他藥物的相互作用等問題，同時在臨床應(yīng)用中仍需進一步評價目前所試用藥物的療效。不建議同時應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物，出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時應(yīng)停止使用相關(guān)藥物。對孕產(chǎn)婦患者的治療應(yīng)考慮妊娠周數(shù)，盡可能選擇對胎兒影響較小的藥物，以及是否終止妊娠后再進行治療等問題，并知情告知。隨著研究的深入，還可能出現(xiàn)新的有確定療效的抗病毒藥物，可根據(jù)臨床具體情況靈活掌握。

3.抗菌藥物治療應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物,尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。由于免疫失調(diào)或低下導(dǎo)致繼發(fā)性細(xì)菌感染時,可用大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類等抗生素進行治療廣譜和經(jīng)驗性抗菌治療,再根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇病原菌敏感的抗菌藥物對癥處理。

(三)重型、危重型患者的治療

1.治療原則:在對癥治療的基礎(chǔ)上,積極防治并發(fā)癥,治療基礎(chǔ)疾病,預(yù)防繼發(fā)感染,及時進行器官功能支持。

2.臥床休息,加強支持治療,保證充分熱量：注意水、電解質(zhì)平衡,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定;密切監(jiān)測生命體征、指氧飽和度等。隔離治療,并盡早收入重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)。

3.密切監(jiān)測病情根據(jù)病情監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、生化指標(biāo)(肝酶、心肌酶、腎功能等)、凝血功能、動脈血氣分析、胸部影像學(xué)等。有條件者可行細(xì)胞因子檢測。

4.呼吸支持:(1)氧療:重型患者應(yīng)當(dāng)接受鼻導(dǎo)管或面罩吸氧,并及時評估呼吸窘迫和(或)低氧血癥是否緩解。(2)高流量鼻導(dǎo)管氧療或無創(chuàng)機械通氣:當(dāng)患者接受標(biāo)準(zhǔn)氧療后呼吸窘迫和(或)低氧血癥無法緩解時,可考慮使用高流量鼻導(dǎo)管氧療或無創(chuàng)通氣。若短時間(1～2 h)內(nèi)病情無改善甚至惡化,應(yīng)當(dāng)及時進行氣管插管和有創(chuàng)機械通氣。(3)有創(chuàng)機械通氣:采用肺保護性通氣策略,即小潮氣量(6～8 mL/kg體重)和低吸氣壓力[平臺壓≤30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)]進行機械通氣,以減少呼吸機相關(guān)肺損傷。在保證氣道平臺壓≤35 cmH2O時，可適當(dāng)采用高PEEP，保持氣道溫化濕化，避免長時間鎮(zhèn)靜，早期喚醒患者并進行肺康復(fù)治療。較多患者存在人機不同步時,應(yīng)當(dāng)及時使用鎮(zhèn)靜以及肌松劑。根據(jù)氣道分泌物情況，選擇密閉式吸痰，必要時行支氣管鏡檢查采取相應(yīng)治療。(4)挽救性治療:對于嚴(yán)重ARDS患者,建議進行肺復(fù)張。在人力資源充足的情況下,每天應(yīng)進行12 h以上的俯臥位通氣。俯臥位通氣效果不佳者,如條件允許,應(yīng)當(dāng)盡快考慮體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)。

5.循環(huán)支持:在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上,改善微循環(huán),使用血管活性藥物,并進行密切監(jiān)測血壓、心率和尿量的變化，以及動脈血氣分祈中乳酸和堿剩余。必要時進行無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測，如超聲多普勒法、超聲心動圖、有創(chuàng)血壓或持續(xù)心排血量監(jiān)測(pulse indicator continous cadiac output，PiCCO)。在救治過程中，注意液體平衡策略，避免過量或不足。根據(jù)監(jiān)測變化情況密切觀察患者是否存在膿毒癥休克、消化道出血或心功能衰竭等情況。

6.腎功能衰竭和腎替代治療：對出現(xiàn)腎功能損傷的危重癥患者積極病因，如低灌注和藥物等因素。對于腎功能衰竭患者的治療應(yīng)注重體液平衡、酸堿平衡和電解質(zhì)平衡，在營養(yǎng)支持治療方面應(yīng)注意氮平衡、熱量和微量元素等補充。重癥患者可選擇連續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。

7.康復(fù)者血漿治療:適用于病情進展較快、重型和危重型患者。用法用量參考《新冠肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案(試行第1版)》。

8.血液凈化治療：血液凈化系統(tǒng)包括血漿治療、吸附、灌流、血液/血漿濾過等，能清除炎癥因子，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而減輕炎癥反應(yīng)對機體的損傷，可用于重型、危重型患者細(xì)胞因子風(fēng)暴早中期的救治。

9.免疫治療：對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療。首次劑量4～8mg/kg，推薦劑量為400 mg、0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 mL，輸注時間>1 h;首次用藥療效不佳者，可在12 h后追加應(yīng)用一次(劑量同前)，累計給藥次數(shù)最多為2次，單次最大劑量不超過800 mg。注意過敏反應(yīng)，有結(jié)核等活動性感染者禁用。

10.其他治療措施：COVID-19并發(fā)MODS患者的治療關(guān)鍵在于維持免疫系統(tǒng)的平衡,針對不同的患者、不同病程的具體需要,當(dāng)高熱不退,感染中毒癥狀突出,氧合指標(biāo)進行性惡化、影像學(xué)進展迅速、機體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者,早期適量用激素等免疫抑制藥物,是有效的治療方法之一。可酌情在短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素,建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/kg/d,應(yīng)當(dāng)注意,較大劑量糖皮質(zhì)激素由于免疫抑制作用,會延緩對冠狀病毒的清除,在使用激素時,還應(yīng)積極防治可能發(fā)生的并發(fā)癥并加以預(yù)防。

此外,還可靜脈給予血必凈100 mL/次,2次/d治療;可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑,維持腸道微生態(tài)平衡,預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染。兒童重型、危重型病例可酌情考慮給予靜脈滴注丙種球蛋白?；加兄匦突蛭Ｖ匦托滦凸跔畈《痉窝椎脑袐D應(yīng)積極終止妊娠，且剖腹產(chǎn)為首選。除此之外,患者常存在焦慮恐懼情緒,應(yīng)當(dāng)加強心理疏導(dǎo)。

(四)中西醫(yī)結(jié)合綜合治療

傳統(tǒng)祖國醫(yī)學(xué)的陰陽平衡及臟俯理論認(rèn)為,機體整體水平上的“陰平陽謐”是維護各臟腑系統(tǒng)功能平衡的生理學(xué)基礎(chǔ)。中藥復(fù)方的作用特點是多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點,通過綜合效應(yīng)發(fā)揮藥效,早期使用中醫(yī)藥,可以阻斷病情的進一步發(fā)展,也可明顯減輕發(fā)燒、嘔吐、腹瀉、食欲減退等癥狀,還可縮短發(fā)燒時間和病程,減少后遺癥。本病屬于中醫(yī)“疫”病范疇,病因為感受“疫戾”之氣,各地可根據(jù)病情、當(dāng)?shù)貧夂蛱攸c以及不同體質(zhì)等情況,參照下列方案進行辨證論治。涉及到超藥典劑量,應(yīng)當(dāng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

1.醫(yī)學(xué)觀察期:(1)乏力伴胃腸不適,推薦中成藥:蕾香正氣膠囊(丸、水、口服液)。(2)乏力伴發(fā)熱,推薦中成藥:金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)。

2.臨床治療期(確診患者):清肺排毒湯適用于輕型、普通型、重型患者,在危重型患者救治中可結(jié)合患者實際情況合理使用。基礎(chǔ)方劑及服法詳見《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2]。(1)輕型:根據(jù)寒濕郁肺癥、濕熱蘊肺證,辯證選擇推薦處方[2]。(2)普通型:根據(jù)濕毒郁肺證、寒濕阻肺證,辯證選擇推薦處方[2]。(3)重型:①疫毒閉肺證:推薦生麻黃6 g、杏仁9 g、生石膏15 g、甘草3 g、藿香10 g(后下)、厚樸l0 g,蒼術(shù)15 g、草果10 g、法半夏9 g,茯苓15 g、生黃芪10 g(后下)、生大黃5 g,葶藶子10 g、赤芍10 g。服法:1～2劑/d,水煎服,每次100～200 mL,2～4次/d,口服或鼻飼。②氣營兩燔證:推薦生石膏30～60 g(先煎)、知母30 g、生地30～60 g、水牛角30 g(先煎)、赤芍30 g、玄參30 g、連翹15 g,丹皮15 g、黃連6 g、竹葉12 g,葶藶子15 g、生甘草6 g。服法:1劑/d,水煎服,先煎石膏、水牛角后下諸藥,每次100～200 mL,2～4次/d,口服或鼻飼。(4)危重型(內(nèi)閉外脫證):推薦人參15 g、黑順片10 g(先煎)、山茱萸15 g,送服蘇合香丸或安宮牛黃丸。出現(xiàn)機械通氣伴腹脹便秘或大便不暢者，可用生大黃5～10 g。出現(xiàn)人機不同步情況，在鎮(zhèn)靜和肌松劑使用的情況下，可用生大黃5～10 g和芒硝5～10 g。

重型和危重型患者的中藥注射劑推薦用法:中藥注射劑的使用遵照藥品說明書從小劑量開始、逐步辨證調(diào)整的原則,推薦用法如下:(1)病毒感染或合并輕度細(xì)菌感染:0.9 %氯化鈉注射液250 mL+喜炎平注射液100 mg或0.9%氯化鈉注射液250 mL+熱毒寧注射液20 mL或0.9%氯化鈉注射液250 mL+痰熱清注射液40 mL靜脈滴注。(2)高熱伴意識障礙:0.9%氯化鈉注射液250 mL+醒腦靜注射液20 mL靜脈滴注。(3)SIRS和(或)MOF:0.9%氯化鈉注射液250 mL+血必凈注射液100 mL靜脈滴注。(4)免疫抑制:葡萄糖注射液250 mL+參麥注射液100 mL或生脈注射液20～60 mL靜脈滴注。功效相近的藥物根據(jù)個體情況可選擇一種,也可根據(jù)臨床癥狀聯(lián)合使用兩種。中藥注射劑可與中藥湯劑聯(lián)合使用。柴黃參祛毒固本中藥[14]:本方為臨床經(jīng)驗方,是漢·張仲景《傷寒論》柴胡湯與血府逐瘀湯、三黃瀉心湯合方化裁而成,乃表里雙解、氣血同治之劑,具有清解少陽陽明、清熱解毒、通腑泄熱、扶正固本、調(diào)理氣血的作用。選用柴胡、黃芩、黃連、黃柏、玄參、黨參、人參、金銀花、梔子、連翹、防風(fēng)等藥物為主,每袋含生藥12 g。臨床應(yīng)用和動物實驗表明:該組方對細(xì)胞因子有良好的調(diào)控作用,可以改善機體免疫紊亂狀態(tài),緩解高熱等炎性反應(yīng),提高患者對高敏狀態(tài)的耐受性;可緩解重要器官的病理改變,對重要臟器有一定的保護作用;可通過機械排出作用,改善微循環(huán),增加血流量,減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,起到免疫調(diào)理作用;無副作用。也可用于COVID-19患者的治療。

3.恢復(fù)期:根據(jù)肺脾氣虛證、氣陰兩虛證,辯證選擇推薦處方[2]。

(五)代謝營養(yǎng)支持及免疫營養(yǎng)支持治療

代謝營養(yǎng)支持的方法可分腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)和腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)兩大類。施行PN的患者每天應(yīng)從中心靜脈或周圍靜脈注入腸外、白蛋白強化治療等;EN可選擇易于消化和吸收的要素飲食,如能全素、安素、愛倫多等。

某些營養(yǎng)物質(zhì)不僅能防治營養(yǎng)缺乏,還能以特定方式刺激免疫細(xì)胞增強應(yīng)答功能,維持正常、適度的免疫反應(yīng),調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放,減輕有害的或過度的炎癥的反應(yīng),維護腸屏障功能等。具有免疫藥理作用的營養(yǎng)素已開始應(yīng)用于臨床,包括:谷氨酰胺、精氨酸、n-3脂肪酸、核苷和核苷酸、膳食纖維,益菲佳、能全素、安素、愛倫多、益力佳等等。也可以使用免疫調(diào)節(jié)劑,如胸腺肽、丙種球蛋白和干擾素治療。

(六)改善微循環(huán),防止微血栓形成,擴張支氣管,減少肺組織滲出

0.9%氯化鈉注射液50 mL+山莨菪堿20 mg+地塞米松20 mg,采用微泵24 h靜脈持續(xù)泵入,共3 d。若患者不適合應(yīng)用地塞米松,可以單獨應(yīng)用山莨菪堿。由于給藥方式為24 h靜脈持續(xù)泵入,所以一般不良反應(yīng)不大。能遏止危重狀態(tài)進展、促進癥狀緩解、改善微循環(huán),有良好的降溫、抗毒、抗炎、抗休克作用,還可擴張支氣管,減少肺組織滲出,對重要臟器無損傷作用[15],能在阻止COVID-19患者并發(fā)ARDS的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用。

(七)抑制自由基的過量產(chǎn)生

對2019-nCoV感染者早期給予大劑量維生素E、維生素C或者其他抗氧化劑紅霉素、黃連素等治療,以抑制自由基的過量產(chǎn)生。

對嚴(yán)重COVID-19患者,在給予激素等治療時,加強抗氧化劑如維生素E、硒、超氧化物岐化酶、谷胱苷肽等的綜合治療等。

(八)并發(fā)癥防治

為防治可能發(fā)生的并發(fā)癥,應(yīng)同時應(yīng)用甲氰米胍等藥物靜脈注入,以預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。特別應(yīng)該注意監(jiān)測腸道菌群的變化,積極防治二重感染的發(fā)生[16-18]。應(yīng)從患者的病理生理角度,慎重實施輸液和營養(yǎng)支持,嚴(yán)格計出入量,量出為入;動態(tài)監(jiān)測電解質(zhì)和血氣分析,隨時調(diào)整輸液,以求水、電解質(zhì)、酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。適當(dāng)應(yīng)用血小板衍生因子、轉(zhuǎn)化生長因子、表皮細(xì)胞生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等積極促進機體的修復(fù)和愈合。

三、解除隔離、出院標(biāo)準(zhǔn)以及出院后注意事項

(一)解除隔離、出院標(biāo)準(zhǔn)

滿足以下條件者,可解除隔離出院：(1)體溫恢復(fù)正常3 d以上。(2)呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)。(3)肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善。(4)連續(xù)2次痰、鼻咽拭子等呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)。

(二)出院后注意事項

1.定點醫(yī)院要做好與患者居住地基層醫(yī)療機構(gòu)間的聯(lián)系,共享病歷資料,及時將出院患者信息推送至患者轄區(qū)或居住地居委會和基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)。

2.患者出院后,建議應(yīng)繼續(xù)進行14 d的隔離管理健康狀況監(jiān)測,佩戴口罩,有條件的居住在通風(fēng)良好的單人房間,減少與家人的近距離密切接觸,分餐飲食,做好手衛(wèi)生,避免外出活動。

3.建議在出院后第2周和第4周到醫(yī)院隨訪、復(fù)診。

四、轉(zhuǎn)運原則

按照國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎病例轉(zhuǎn)運工作方案(試行)》[19]執(zhí)行。

五、醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)感染預(yù)防與控制

嚴(yán)格按照國家衛(wèi)生健康委員會《醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)新型冠狀病毒感染預(yù)防與控制技術(shù)指南(第一版)》[20]、《新型冠狀病毒感染的肺炎防護中常見醫(yī)用防護用品使用范圍指引(試行)》[21]的要求執(zhí)行。

六、小結(jié)

本綜合治療措施在實際搶救過程中要根據(jù)具體情況,根據(jù)患者的個體差異,適當(dāng)調(diào)整用藥劑量和順序,以便獲得最佳救治效果。綜合治療措施并不等于各種治療方法的簡單疊加,是考慮和注意到了各種治療方法療效的互補性,從而避免了療效的拮抗和毒副作用疊加，以期取得較好的療效。