張中樂 沈紅藝 倪紅梅 李中平

1.上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院 (上海， 201203) 2.上海牛醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 3.上海建橋?qū)W院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一個日益嚴(yán)重的全球性公共健康問題，在我國上海、廣州和香港等發(fā)達(dá)地區(qū)，成人NAFLD的患病率高達(dá)15%[1]；而在發(fā)達(dá)國家，NAFLD的患病率亦急劇上升，高達(dá)20%～40%[2]。NAFLD是一種常見的慢性肝病，它的主要臨床病理特征是除酒精和其他明確的損肝因素所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪變性和沉積過度，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)的肝硬化、肝癌等。并且NAFLD與代謝綜合征相關(guān)，增加了慢性代謝性疾病的風(fēng)險，如心血管疾病、慢性腎病、Ⅱ型糖尿病等[3]。肝臟的脂質(zhì)代謝途徑包括脂肪的從頭合成、脂肪的攝取與分解以及脂肪氧化等[4]，脂代謝紊亂所導(dǎo)致的脂肪異位沉積是造成NAFLD的重要原因之一。

沉默信息調(diào)節(jié)因子(Sirtuins)是一組高度保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性組蛋白和蛋白質(zhì)脫乙酰酶和/或ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶[5]，沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)屬于Sirtuins家族的一員。近年來，關(guān)于SIRT1的作用機(jī)制研究愈來愈多，眾多的研究結(jié)果顯示，SIRT1在NAFLD的脂肪代謝過程中起著至關(guān)重要的作用。本文就SIRT1在NAFLD脂肪代謝中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 SIRT1與脂肪合成

脂肪的從頭合成是肝臟脂肪沉積的重要來源之一，相關(guān)研究顯示，其比例高達(dá)26%[6]。涉及脂肪合成的轉(zhuǎn)錄因子主要有甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP1c)、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等。

1.1 SIRT1抑制SREBP-1c、ChREBP的合成 SIRT1能夠使SREBP-1c的去乙酰化增強(qiáng)，促進(jìn)其泛素化和蛋白酶體降解，從而降低其穩(wěn)定性和脂肪合成基因的比率[7]。最近的研究表明，SIRT1可以降低SREBP-1c及其下游靶標(biāo)的蛋白表達(dá)，包括脂肪酸合成酶(FAS)乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)[8]。薯蕷皂苷通過SIRT1調(diào)節(jié)SREBP-1c、FAS、SCD、叉頭蛋白O1(FOXO1)等的表達(dá)水平[9]。水飛薊素能夠增強(qiáng)SIRT1、抑制SREBP-1c的mRNA表達(dá)[10]。從褐藻中分離出來的巖藻黃素通過SIRT1/AMPK信號通路以降低SREBP-1c和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的表達(dá)，從而抑制脂肪的合成[11]。維甲酸亦可以增加肝SIRT1的表達(dá)，并在體內(nèi)、體外抑制SREBP-1c的表達(dá)[12]。

ChREBP可與SREBP-1c協(xié)同作用，刺激肝內(nèi)甘油三酯(TG)的合成[13]。例如，槲皮素可降低ChREBP、SREBP-1c等相關(guān)脂肪合成因子的基因表達(dá)，從而改善高糖飲食帶來的脂代謝紊亂[14]。向喂食30%果糖水的小鼠予富含多酚的枇杷果實提取物進(jìn)行干預(yù)，研究人員發(fā)現(xiàn)其可通過降低ChREBP、SREBP-1c的mRNA表達(dá)，使腸屏障破壞得到一定的改善[15]。此外，亦有學(xué)者通過肝臟SIRT1特異性敲除的小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，2個月和6個月大的小鼠的ChREBP的蛋白和mRNA表達(dá)均上調(diào)，且SIRT1的敲除使得ChREBP相對上升了2～3倍，ChREBP啟動子組蛋白H3 lysine 9(H3K9)和H4 lysine 16(H4K16)乙?；缴遊16]。這項研究揭示，缺乏SIRT1可能會導(dǎo)致ChREBP啟動子增加其轉(zhuǎn)錄的可能性使得該基因過表達(dá)。

1.2 SIRT1介導(dǎo)AMPK的活化 SIRT1與調(diào)節(jié)細(xì)胞通路活性的關(guān)鍵酶亦有著密不可分的關(guān)系，并且憑借關(guān)鍵酶阻斷脂肪的從頭合成。例如AMPK，經(jīng)由肝激酶B1(LKB1)的調(diào)節(jié)，可直接刺激其磷酸化。枸杞多糖使SIRT1的活性增強(qiáng)，而SIRT1過表達(dá)則能顯著降低LKB1乙?；?、增加AMPK磷酸化，從而調(diào)節(jié)肝脂平衡[17]。人參皂苷Rb2通過誘導(dǎo)SIRT1增強(qiáng)AMPK磷酸化，從而降低肝脂堆積[18]。在喂食“維生素D不足”飲食的肥胖大鼠中注意到SIRT1和AMPK活性均顯著降低，使肥胖加劇[19]。

2 SIRT1與脂肪分解

在能量受限的條件下，肝內(nèi)脂肪分解利用主要通過脂肪酸β氧化實現(xiàn)， PPARα/PGC-1α信號通路在該過程中起著關(guān)鍵作用[20]。PPARα可誘導(dǎo)脂肪酸β氧化相關(guān)基因的表達(dá)，而過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子α(PGC-1α)可促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，SIRT1通過激活PGC-1α去乙?；g接誘導(dǎo)脂肪酸β氧化[21]。游離脂肪酸(FFA)誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞予藍(lán)靛果提取物干預(yù)后， PPARα的mRNA表達(dá)呈劑量依賴式持續(xù)地增加，有效降低了TG的積累[22]。新橙皮苷提升SIRT1、PGC-1α蛋白水平，改善蛋黃乳劑誘導(dǎo)的急性血脂異常小鼠的脂質(zhì)代謝[23]。非瑟酮通過調(diào)節(jié)SIRT1/AMPK途徑增強(qiáng)脂肪酸β氧化，降低肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累[24]。肝臟SIRT1特異性敲除或腺病毒介導(dǎo)的小鼠肝臟SIRT1特異性下調(diào)的研究表明，SIRT1通過PGC-1α刺激脂肪酸β氧化并降低肝臟TG水平[25]。用煙酰胺核糖苷(NAD+生物合成前體)處理高脂高糖誘導(dǎo)的脂肪肝小鼠，增強(qiáng)SIRT1的表達(dá)，降低PGC-1α去乙?；?，從而緩解了小鼠的脂肪肝[26]。

除了肝內(nèi)的脂肪分解外，SIRT1還可以抑制PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性，激活FOXO1/ATGL信號通路，促進(jìn)脂肪組織的脂肪分解[27]。

3 SIRT1與膽固醇代謝

人體內(nèi)含量最多的脂肪除了甘油三酯，還有類脂。膽固醇屬于類脂，在人體內(nèi)發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。其是細(xì)胞膜的成分之一，也是類固醇激素、脂溶性維生素和膽汁酸的生物合成前體[28]。但是過量的膽固醇會導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生，間接引起各類慢性代謝疾病。由此可見，平衡膽固醇代謝十分重要。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯可以激活SIRT1/FOXO1信號通路，降低SREBP-2、限速酶(HMGCR)等的表達(dá)，從而抑制膽固醇的合成[29]。一項口服補(bǔ)充褪黑激素的動物實驗發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥顯著增加血清膽固醇和甘油三酯，顯著降低肝臟SIRT1，然而褪黑激素通過上調(diào)SIRT1、超氧化物歧化酶1(SOD1)和谷胱甘肽(GSH)，小鼠的血清生化指標(biāo)和肝臟形態(tài)學(xué)損失均得到改善，并且抑制了氧化應(yīng)激[30]。藍(lán)靛果多酚通過上調(diào)SIRT1來激活膽固醇外排基因：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1(ABCA1)，從而降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平[31]。

4 討論

近年來，NAFLD患病率急劇升高，人們愈來愈關(guān)注該疾病的治療，與其相關(guān)的細(xì)胞信號通路亦得到了廣泛深入的研究。現(xiàn)有的實驗研究表明，SIRT1通過抑制脂肪的從頭合成、促進(jìn)脂肪分解、維持膽固醇的水平等在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，基于目前的研究對SIRT1在人體內(nèi)的作用機(jī)制仍不全面清晰，如SIRT1被激活后會上調(diào)或抑制哪些轉(zhuǎn)錄因子、與哪些蛋白相互作用等。除了在肝內(nèi)的作用機(jī)制外，SIRT1對于其他組織、器官的作用應(yīng)進(jìn)行更為廣泛的研究。另外的研究表明[27]，SIRT1在脂肪組織中可通過激活相關(guān)信號通路促進(jìn)脂肪分解，從而增加FFA進(jìn)入循環(huán)并進(jìn)一步遞送至肝臟，加重肝臟脂肪變性、加快NAFLD的進(jìn)程。因此，僅將SIRT1激活劑或相關(guān)藥植提取物應(yīng)用于脂肪肝疾病的治療存在較大的風(fēng)險。SIRT1在多組織、多器官水平上的相互作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的探索和提升。