呂銘新 劉雙潔 王玉琴 梁軍軍 李婷婷

腦卒中后認(rèn)知功能障礙(Poststroke Cognitive Impairment,PSCI)是腦卒中后的核心癥狀，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和康復(fù)進(jìn)程[1]。約30% PSCI患者會(huì)明確進(jìn)展為血管性癡呆[2]，但目前尚無(wú)療效確切的藥物及療法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)是近年來(lái)新發(fā)展起來(lái)的一種新型的神經(jīng)電生理技術(shù)，其高頻率模式可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性，誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，提升大腦皮層興奮度，引起局部和相關(guān)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，已被研究證實(shí)其對(duì)PSCI的有效性[3-5]。但由于rTMS治療參數(shù)如刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激部位、治療時(shí)間等設(shè)計(jì)不盡相同，故研究結(jié)論不盡一致，對(duì)于認(rèn)知功能障礙的rTMS治療尚未取得共識(shí)及規(guī)范化。本研究擬通過(guò)認(rèn)知功能評(píng)定及磁共振波譜(Magnetic Resonance Spectrum，MRS)對(duì)腦代謝產(chǎn)物水平的測(cè)量，探討10Hz高頻rTMS聯(lián)合高壓氧對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙及腦代謝的影響，為rTMS的臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取2017-03—2020-06本院住院腦卒中患者138例，均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議通過(guò)的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)CT或/和MRI證實(shí)為首次腦卒中。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)獲得性認(rèn)知障礙，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評(píng)分<26分；(2)病情穩(wěn)定，癥狀無(wú)進(jìn)展；(3)年齡 <60 歲；(4)病程1—6 個(gè)月；(5)右利手；(6)無(wú)失語(yǔ)及嚴(yán)重認(rèn)知障礙，能完成專項(xiàng)測(cè)試；(7)對(duì)研究方案知情同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并重要臟器嚴(yán)重功能障礙或其它類型嚴(yán)重軀體疾??；(2)腦卒中前已存在認(rèn)知功能減退；(3)非腦卒中所致認(rèn)知功能損害；(4)存在可能影響測(cè)試結(jié)果的其他神經(jīng)精神疾病或情緒異常；(5)癲癇或有癲癇病史、腦腫瘤、腦外傷、顱骨缺損等；(6)腦內(nèi)金屬物、心臟起搏器、急性感染、嚴(yán)重頭痛、孕婦等不能實(shí)施 rTMS 治療；(7)存在影響治療和評(píng)估的其它因素。按照隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者隨機(jī)分為對(duì)照組、高壓氧組及聯(lián)合組，每組46例。三組一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2均<0.863，F(xiàn)均<1.097，P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組各46例患者一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組患者均給予單純的基礎(chǔ)治療，包括常規(guī)藥物治療、認(rèn)知訓(xùn)練和奧拉西坦治療；高壓氧組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加高壓氧治療；聯(lián)合組在高壓氧組基礎(chǔ)上增加rTMS治療。

1.2.1基礎(chǔ)治療：(1)常規(guī)藥物治療，包括營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善血液循環(huán)和認(rèn)知功能、抗血小板聚集、腦卒中二級(jí)預(yù)防等；(2)認(rèn)知訓(xùn)練，包括記憶訓(xùn)練、注意力

訓(xùn)練、定向力訓(xùn)練、知覺(jué)訓(xùn)練、判斷推理能力訓(xùn)練、執(zhí)行能力訓(xùn)練等，1次/天，30min/次，每周治療5天，療程4 周；(3)口服腦代謝功能促進(jìn)劑奧拉西坦膠囊(健朗星，湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào):20161209)0.8mg/次，3次/天，連用4周。

1.2.2高壓氧治療：采用浙江高壓氧總廠NG 280-900型醫(yī)用空氣加壓艙，治療參數(shù)：治療壓力0.12 MPa，升壓時(shí)間20min，艙內(nèi)壓穩(wěn)定后面罩吸純氧60，中間吸空氣5min，減壓15min。每日1 次，連續(xù)治療5次后，休息2日(為1個(gè)療程)，共治療4個(gè)療程。

1.2.3rTMS 治療：應(yīng)用eldith PLUS 型磁刺激儀(英國(guó)Magstim公司)及配套70mm 蝶形線圈?；颊呷∈孢m仰臥位或坐位，全身放松，先開(kāi)機(jī)測(cè)量出運(yùn)動(dòng)閾值(MT)：電極置于健側(cè)第一骨間背側(cè)肌肌腹、參考電極置于健側(cè)第一骨間背側(cè)肌肌腱，對(duì)上述背側(cè)肌所對(duì)應(yīng)的大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)行單脈沖刺激，將8 次刺激中4 次或以上產(chǎn)生的電位波幅 >50μV時(shí)的最小強(qiáng)度為MT。采用國(guó)際10—20系統(tǒng)將線圈定位于F3點(diǎn)，線圈與頭皮相切，線圈柄向后。刺激部位左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，刺激參數(shù)：頻率10Hz，強(qiáng)度80% MT，刺激時(shí)間4s，刺激間隔20s，每次治療20min，每日1 次，連續(xù)治療5次后，休息2日(為一個(gè)療程)，共治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效判定：根據(jù)NIHSS降分率及功能恢復(fù)情況進(jìn)行療效判定：降分率≥90%，無(wú)癥狀殘留，為痊愈；降分率46%—89%，部分功能障礙存留，為顯效；降分率18%—45%，上肢運(yùn)動(dòng)功能部分恢復(fù)，為有效；降分率<18%，上肢運(yùn)動(dòng)功能無(wú)恢復(fù)，為無(wú)效。NIHSS降分率(%)=(治療前NIHSS評(píng)分-治療后NIHSS評(píng)分)/治療前NIHSS評(píng)分×100%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.3.2認(rèn)知功能：采用MoCA量表、洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)估量表(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment，LOTCA)及Rivermead行為記憶測(cè)驗(yàn)(Rivermead Behaviour Memory Test,RBMT)對(duì)三組患者治療前及治療4個(gè)療程后進(jìn)行測(cè)評(píng)。MoCA滿分30 分，<26分為認(rèn)知功能異常。LOTCA總分115 分，得分越高，認(rèn)知功能越好。RBMT評(píng)分越高，功能越好，22 分以上為正常。

1.3.3事件相關(guān)電位P300：P300檢測(cè)在安靜、昏暗的屏蔽室內(nèi)進(jìn)行。于治療前及治療4個(gè)療程后，采用Nicolet EDX 肌電誘發(fā)電位儀(美國(guó)尼高力公司)進(jìn)行檢測(cè)。電極安放按照10-20系統(tǒng)，從頭皮中線FZ、CZ、PZ點(diǎn)記錄腦電活動(dòng)，參考電極置于乳突，地線接前額中央。參考 FZ、PZ點(diǎn)辨認(rèn) P300，測(cè)量CZ點(diǎn)P300潛伏期和波幅，取重復(fù)2次平均值。

1.3.4腦代謝物：于治療前及治療4個(gè)療程后采用磁共振波譜(Magnetic Resonance Spectrum，MRS)對(duì)N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA)、膽堿復(fù)合物(Choline Complex，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)等腦代謝物進(jìn)行測(cè)定，頻移位點(diǎn)分別為2.02、3.03、3.20ppm，波譜采集后，磁共振儀完成代謝物識(shí)別后由機(jī)器自帶軟件分析數(shù)據(jù)，獲得波譜曲線圖及NAA、Cho與Cr 的比值[7]。

1.4 不良反應(yīng)觀察

治療期間觀察各組患者有無(wú)誘發(fā)不良反應(yīng)，包括癲癇、腦出血、認(rèn)知和情緒改變、磁刺激點(diǎn)麻木刺痛及頭暈、惡心等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 三組療效比較

聯(lián)合組治療總有效率高于高壓氧組和對(duì)照組(χ2=4.691、5.698，P<0.05)，高壓氧組治療總有效率高于對(duì)照組(χ2=3.506，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組治療后療效比較

2.2 三組治療前后MoCA評(píng)分、LOTCA評(píng)分及RBMT評(píng)分比較

治療前三組各評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組治療后MoCA評(píng)分、LOTCA評(píng)分及RBMT評(píng)分較治療前均有提高(MoCA評(píng)分：t=3.041、3.260、4.691；LOTCA評(píng)分：t=3.201、3.536、4.690；RBMT評(píng)分：t=2.983、3.071、3.365；P均<0.05)，但高壓氧組、聯(lián)合組評(píng)分增益高于對(duì)照組(MoCA評(píng)分：t=16.837、29.760，LOTCA評(píng)分：t=8.135、12.908，RBMT評(píng)分：t=11.923、17.396；P均<0.05)，聯(lián)合組增益高于高壓氧組(t=7.963、5.981、4.605，P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組治療前后MoCA評(píng)分、LOTCA評(píng)分及RBMT評(píng)分比較(分，

2.3 三組治療前后P300潛伏期及波幅比較

治療前三組P300潛伏期及波幅均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與治療前比較，治療后三組P300潛伏期縮短(t=3.695、5.936、9.370，P 均<0.05)，波幅升高(t=8.967、9.635、12.398，P均<0.05)，高壓氧組、聯(lián)合組改變程度大于對(duì)照組(P300潛伏期：t=3.726、4.981；波幅：t=3.860、4.650；P均<0.05)，聯(lián)合組改變程度大于高壓氧組(t=3.981、4.061，P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組治療前后P300潛伏期及波幅比較

2.4 P300 潛伏期與MoCA評(píng)分、LOTCA評(píng)分、RBMT評(píng)分的Pearson 相關(guān)分析

聯(lián)合組治療后P300 潛伏期與MoCA評(píng)分、LOTCA評(píng)分、RBMT評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.291、-0.376、-0.283，P均<0.05)。

2.5 腦代謝物測(cè)定結(jié)果比較

三組治療前NAA/Cr值、Cho/Cr值無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療后，三組NAA/Cr增高、Cho/Cr下降(P<0.05)，但高壓氧組和聯(lián)合組的改善情況優(yōu)于對(duì)照組(NAA/Cr：t=3.186、3.703；Cho/Cr：t=3.205、4.010；P均<0.05)，聯(lián)合組的改善情況更優(yōu)于高壓氧組(t=3.769、7.803，P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 三組治療前后NAA/Cr、Cho/Cr比較

2.6 各組不良反應(yīng)比較

所有患者治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)明顯不適和異常情況，聯(lián)合組有3例自訴有輕微頭暈，休息后緩解，未影響治療。

3 討 論

目前臨床上對(duì)于PSCI的治療以藥物輔以認(rèn)知功能訓(xùn)練為主要方案，但用于該病的藥物主要針對(duì)老年性癡呆的認(rèn)知功能障礙，對(duì)于PSCI的療效及安全性尚無(wú)定論，而認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練又存在療程長(zhǎng)、耗費(fèi)人力物力、患者依從性差等問(wèn)題[8]。

高壓氧是一種重要的供氧模式，在腦卒中康復(fù)治療中的作用越來(lái)越受到關(guān)注，能通過(guò)提高氧分壓，增加血氧含量等多個(gè)環(huán)節(jié)有效緩解腦組織缺血缺氧程度。大量研究發(fā)現(xiàn)高壓氧治療能顯著增加機(jī)體的氧攝取和氧利用，加快側(cè)支循環(huán)形成，降低血液黏稠度，改善腦內(nèi)微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)再生，改善神經(jīng)功能缺損[9]，并對(duì)神經(jīng)行為功能有顯著改善作用，尤其是認(rèn)知功能損傷[10]。也有研究[11]發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療可以有效改善腦卒中患者的記憶障礙。

rTMS作為一種無(wú)侵入性刺激技術(shù)，不僅能有效調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，更能顯著激活內(nèi)部聯(lián)系的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，近年來(lái)越來(lái)越廣泛地用于治療各種難治性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，很有可能成為促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)的代償治療模式。rTMS主要治療機(jī)制[12-14]包括：(1)通過(guò)局部刺激可調(diào)節(jié)某一功能區(qū)域的興奮性，改變患者異常的適應(yīng)模式，增強(qiáng)突觸功能的可塑性，恢復(fù)退化功能；(2)重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，代償損失的功能；(3)通過(guò)刺激促進(jìn)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子的釋放及血流量的改變。正常生理情況下人體兩側(cè)大腦半球皮質(zhì)功能處于興奮與抑制的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)大腦發(fā)生缺血性損傷后，兩側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)之間的平衡受到破壞。rTMS技術(shù)可通過(guò)不同頻率的磁刺激來(lái)提高患側(cè)半球皮層的興奮性和降低健側(cè)半球皮層的興奮性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)兩側(cè)半球皮質(zhì)功能平衡的恢復(fù)[15]。對(duì)健側(cè)半球的低頻磁刺激和對(duì)患側(cè)半球的高頻磁刺激均可提高患側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性，作用機(jī)制為反復(fù)激活神經(jīng)突觸可以引發(fā)長(zhǎng)時(shí)程抑制或增強(qiáng)[16]。不同頻率對(duì)不同部位的刺激，可對(duì)中樞產(chǎn)生抑制到興奮的作用，其中≤1Hz的低頻 rTMS可產(chǎn)生對(duì)皮質(zhì)的抑制作用，>1Hz的高頻 rTMS則可產(chǎn)生興奮作用[17]。

P300是廣泛用于認(rèn)知功能評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)，不受文化、種族、語(yǔ)言等的限制，與神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)相比更加敏感和客觀[18]。P300波幅可反映大腦動(dòng)員有效信息資源的程度，而潛伏期可反映大腦對(duì)外界刺激進(jìn)行分析的速度。一般情況下認(rèn)知障礙可表現(xiàn)為潛伏期的延長(zhǎng)和/或波幅的降低[19]。MoCA是臨床上最常用的認(rèn)知障礙篩查量表之一，敏感性高。LOTCA常用于評(píng)價(jià)各種原因引起的腦損傷患者的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，該量表具有操作簡(jiǎn)單、測(cè)試時(shí)間占用短、結(jié)果可靠等優(yōu)點(diǎn)，但不包含記憶測(cè)評(píng)的內(nèi)容。RBMT是評(píng)估患者記憶功能的專項(xiàng)量表。MoCA評(píng)分、LOTCA評(píng)分、RBMT評(píng)分從不同的認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行功能評(píng)估，得分越高，功能越好。本研究中相關(guān)性分析也表明，P300潛伏期與以上評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)。

高頻rTMS治療可以提高大腦皮層興奮性，左半球是右利手認(rèn)知功能的優(yōu)勢(shì)半球，前額葉背外側(cè)是 rTMS 治療認(rèn)知功能障礙常用靶點(diǎn)。國(guó)外有研究[20]報(bào)道對(duì)老年輕度認(rèn)知障礙患者大腦左前額葉背外側(cè)給予10Hz的高頻rTMS，結(jié)果顯示，患者日常記憶能力有一定改善。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者[21]觀察10Hz高頻rTMS對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知功能損害(VCIND)認(rèn)知功能的療效，結(jié)果顯示，治療后P300 潛伏期縮短、P300波幅增高，MoCA評(píng)分及生活自理能力明顯提高。另有研究[22]采用5Hz的高頻rTMS 對(duì)PSCI進(jìn)行康復(fù)治療，結(jié)果表明MoCA評(píng)分、LOTCA評(píng)分均有明顯提高。本研究在高壓氧治療基礎(chǔ)上加用高頻率10Hz刺激左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)治療PSCI，結(jié)果表明高頻rTMS結(jié)合對(duì)PSCI的療效明顯。

利用MRS 對(duì)腦區(qū)特定代謝產(chǎn)物進(jìn)行量化測(cè)定，可從分子水平上顯示rTMS對(duì)PSCI的療效，對(duì)神經(jīng)心理評(píng)估量表是一種有效的補(bǔ)充。NAA、Cho、Cr是腦組織內(nèi)常見(jiàn)的腦代謝物質(zhì)。NAA存在于神經(jīng)元內(nèi)，可反映神經(jīng)元的密度和功能，其波譜峰值升高表明神經(jīng)元活性增高；Cho存在于膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，其峰值降低表示腦內(nèi)膽堿水平下降，細(xì)胞膜合成增加或破壞減少，Cr是腦內(nèi)能量代謝最為穩(wěn)定的標(biāo)志物，常作為一個(gè)內(nèi)部參照物[23]。有研究表明[24]，NAA/Cr、Cho/Cr 可客觀反映腦卒中患者神經(jīng)元凋亡缺失和神經(jīng)膠質(zhì)增生情況，從而判斷PSCI的程度。本研究結(jié)果表明高頻率rTMS結(jié)合高壓氧比單純高壓氧治療更有利于提高該側(cè)代謝水平，從而有助于患者認(rèn)知功能的康復(fù)。此外有資料顯示，采用高頻率、高強(qiáng)度rTMS治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)頭部不適、癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[25]。雖然本研究中所有患者均未發(fā)生rTMS相關(guān)不良反應(yīng)，但應(yīng)用時(shí)仍需謹(jǐn)慎。

綜上所述，高頻rTMS 聯(lián)合高壓氧治療比單純高壓氧對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙的療效更為顯著，但本研究?jī)H為小樣本、單中心研究，研究結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證，最佳治療參數(shù)還需深入探討。