喬 飛 蔣 飛 孫 琳 孫保勝
Ehler-Danlos 綜合癥(Ehlers-Danlos syndrome,EDS)是一種罕見的遺傳性疾病,該病發(fā)病率低,為1/560 000~1/5 000[1]。丹麥的皮膚科醫(yī)生Ehlers和法國的Danlos醫(yī)生分別于1901年和1908年報道了該疾病,主要表現(xiàn)為全身皮膚及結(jié)締組織彈性過度增加。EDS患者會出現(xiàn)運動發(fā)育遲緩、運動能力差、步態(tài)異常等運動障礙表現(xiàn),其中彈性皮膚過度、關(guān)節(jié)活動度異常增高及反復(fù)血腫被稱為EDS三聯(lián)征[2,3]。本文報道1例椎體發(fā)育不良型EDS(Spondylodysplastic EDS,spEDS)病例,并進行文獻復(fù)習(xí)。
患兒女,7歲,因“患兒家長發(fā)現(xiàn)雙下肢及脊柱發(fā)育異常伴運動發(fā)育遲緩6年半”入院,于2012年8月20日到大連市兒童醫(yī)院骨科門診就診,首次發(fā)現(xiàn)右髖關(guān)節(jié)脫位(圖1A)。患兒出生后運動發(fā)育比同齡兒童明顯遲緩,精神發(fā)育基本正常。無特殊既往史。系頭胎頭產(chǎn),孕期檢查未發(fā)現(xiàn)異常,孕39周,順產(chǎn),出生體重3.26 kg。運動發(fā)育史:患兒5.5月齡學(xué)會抬頭,8月齡學(xué)會坐,12月齡學(xué)會爬,17月齡學(xué)會站立,28月齡學(xué)會扶物行走,35月齡學(xué)會獨立行走。現(xiàn)7歲,呈搖擺步態(tài),不能慢跑。父母非近親結(jié)婚,家族親系3代無類似疾病史。查體神志清楚,兩眼距略寬,鼻背寬平,皮膚柔軟略松弛,腕、踝關(guān)節(jié)活動度較同齡兒童明顯增大,拇指可被動過度背伸(圖2A);雙肺部呼吸音清、對稱,心音有力,無雜音,腹部無壓痛,肋下未觸及肝、脾。四肢肌力減弱,四肢肌張力減低,四肢無觸痛,肢體諸關(guān)節(jié)活動度增大,右髖關(guān)節(jié)Ortolani征(+),Trenderlenberg試驗(+),左髖關(guān)節(jié)Ortolani征(-),Trenderlenberg實驗(-)。患兒呈搖擺步態(tài)。脊柱側(cè)凸畸形,雙肩不平衡,Adam試驗(+),右側(cè)胸背部和左側(cè)腰背部高于對側(cè),呈剃刀背畸形(圖2B,圖2C)。巴氏征、克氏征等病理反射(-)。胸廓輕度畸形,胸骨下端凹陷,凹陷深度約1.0 cm(圖2D)。
X線片提示右髖關(guān)節(jié)脫位,左髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良(圖1B)。脊柱胸段以T8為中心右側(cè)凸,腰椎以L2為中心左側(cè)凸, 不同椎體位置分別為Cobb’s角36°(T6-T11)、 58°(T11-L4),腰椎右側(cè)凸,矢狀面 T11-L2 呈后凸畸形,Cobb’s 角 20°,總體軀干平衡尚可,T1-CSVL(T1 椎體中點至骶中線距離) 1 cm,脊柱 X 線正位片可見 L3,L4有椎體旋轉(zhuǎn)的表現(xiàn)。
范德瑞爾遺傳學(xué)分析結(jié)果提示B3GALT6基因(NM_080605.3)雜合突變: ①B3GALT6基因c.92_154del63雜合突變,父源; ②B3GALT6基因c.749>(p.A250V)雜合突變,母源。診斷:椎體發(fā)育不良型EDS(早衰EDS2型)?;純河?012年8月診斷為右髖關(guān)節(jié)脫位,左側(cè)髖關(guān)節(jié)半脫位,行右髖關(guān)節(jié)閉合復(fù)位+蛙式支具外固定術(shù),術(shù)后恢復(fù)不佳(圖1A,圖1B)。分別于2017年3月、2017年12月行右側(cè)髖關(guān)節(jié)和左側(cè)髖關(guān)節(jié)切開復(fù)位+骨盆Salter截骨+石膏固定,兩次術(shù)中見雙側(cè)股骨頭發(fā)育膨大,髂骨骨質(zhì)疏松且髂骨厚度較正?;純罕。P(guān)節(jié)囊松弛且較薄(與發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位比較),術(shù)后雙側(cè)髖關(guān)節(jié)復(fù)位良好(圖3A,圖3B,圖3C)。
患兒為早發(fā)型脊柱側(cè)凸,采用Mehta系列石膏矯形5次,以控制脊柱側(cè)彎的進展,改善呼吸、心臟和其他臟器的功能,減少脊柱側(cè)彎和手術(shù)治療對其生長發(fā)育的影響,目前采用支具維持脊柱矯形效果(圖4A,圖4B,圖4C)。
(一) Ehlers-Danlos綜合征分型
男性Ehlers-Danlos綜合征(Ehlers-Danlos Syndrome,EDS)發(fā)病率高于女性,常有家族遺傳史。本病的發(fā)病與膠原蛋白的合成、代謝有關(guān),膠原蛋白對穩(wěn)定組織細胞結(jié)構(gòu)和發(fā)揮功能的意義較大[4,5]。根據(jù)缺失蛋白亞型的不同,Mckusick(1972)分類法認為EDS至少可以分為11型,其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅷ型、Ⅺ型為常染色體顯性遺傳;Ⅳ型(部分)、Ⅵ型、Ⅶ型、Ⅹ型為常染色體隱性遺傳;ⅤⅨ型為X連鎖隱性遺傳[6]。根據(jù)臨床差異可以區(qū)分出6種臨床亞型及診斷標準(表1),包括: ①經(jīng)典型; ②關(guān)節(jié)肌肉活動異常增高型; ③血管型; ④脊柱后凸型; ⑤關(guān)節(jié)松弛型; ⑥皮膚脆弱型[2,7]。2017年Malfait等結(jié)合臨床及分子學(xué)機制,又將EDS分為13個亞型(表2)[8]。
椎體發(fā)育不良型EDS(spondylodysplastic EDS,spEDS),曾被稱為早衰型、早衰2型、椎體畸形型EDS,為常染色體隱性遺傳。該分型目前已明確的基因異常包括:B4GALT7[9,10]、B3GALT6[10,11]、SLC39A13[10,12]。其中B4GALT7、B3GALT6基因可導(dǎo)致糖胺聚糖β-1,4半乳糖基轉(zhuǎn)移酶-7、β-1,4半乳糖基轉(zhuǎn)移酶-6合成異常(disorders of glycosaminoglycan biosynthesis);SLC39A13基因由于補體路徑紊亂(disorder of complement pathway)導(dǎo)致鋅指蛋白13(ZIP13)合成異常。
圖1 A:患兒6個月時骨盆正位X線片,診斷右髖關(guān)節(jié)脫位; B:患兒3歲時骨盆正位X線片,診斷右髖關(guān)節(jié)脫位,左髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良
圖2 患兒外觀照片 2A:患兒小關(guān)節(jié)活動度明顯增大; 2B:背側(cè)外觀照,脊柱側(cè)凸畸形,雙肩不對稱; 2C:Adam試驗(+); 2D:患兒漏斗胸畸形,表現(xiàn)為胸骨下端凹陷 圖3 患兒影像學(xué)檢查圖片 3A:患兒5歲1個月時骨盆正位X線片,右髖關(guān)節(jié)行切開復(fù)位+Salter截骨術(shù)后,髖臼覆蓋良好,可見干骺端擴張、股骨頭骨骺發(fā)育不良; 3B:患兒5歲10個月時骨盆正位X線片,行左髖關(guān)節(jié)切開復(fù)位+Salter截骨術(shù),左髖關(guān)節(jié)復(fù)位良好; 3C:患兒6歲9個月時骨盆正位X線片,雙側(cè)截骨愈合,取出克氏針后,雙側(cè)髖關(guān)節(jié)復(fù)位好
圖4 患兒5歲10個月時,診斷為椎體發(fā)育不良型Ehlers-Danlos綜合征 A:采用Mehta方法石膏矯形之前的脊柱全長正位X線片 Cobb’s角分別為36°(T6-T11),58°(T11-L4); B:第二次石膏矯形后脊柱全長正位X線片效果Cobb’s角16°(T6-T11),28°(T11-L4); C:第五次石膏矯形后脊柱全長正位X線片效果Cobb’s角20°(T6-T11),36°(T11-L4)
(二)診斷標準
1. spEDS的主要診斷標準: ①身材矮小(兒童期); ②肌張力減低(可以是嚴重的先天發(fā)病也可以是輕微后期發(fā)病); ③肢體彎曲畸形。次要診斷標準: ①皮膚松弛、柔軟、面團感; ②扁平足; ③運動發(fā)育遲緩; ④骨質(zhì)疏松; ⑤認知發(fā)育遲緩[8]。
2. spEDS最少診斷條件包括:身材矮小(兒童期)或肌張力減低(可以是嚴重的先天發(fā)病也可以是輕微后期發(fā)病)+特殊影像學(xué)和至少3個次要臨床標準,但是最終確定診斷還要靠基因?qū)W檢測,包括B4GALT7、B3GALT6、SLC39A13基因的異常表達。
本例患者符合臨床診斷標準,包括肌張力減低+特殊影像學(xué)表象(扁平椎、椎體前喙、短髂骨、小轉(zhuǎn)子突出、髖臼發(fā)育不良、干骺端擴張、股骨頭骨骺發(fā)育不良、肘關(guān)節(jié)錯亂、橈骨頭脫位、長骨彎曲、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)骨折、顱縫早閉和尺橈骨融合)+次要臨床標準(脊柱后凸畸形,關(guān)節(jié)松弛伴脫位,骨質(zhì)疏松)+B3GALT6基因?qū)W診斷。spEDS為常染色體隱性遺傳,該患兒的B3GALT6基因是由父源c.92_154del63和母親c.749C>T(p.A250V)雜合突變導(dǎo)致的基因異常,患兒的父母均未發(fā)病。
(三)鑒別診斷
1. 馬凡綜合征 又名蜘蛛指(趾)綜合征,是由原纖維素-1(FBN-1)編碼基因突變所致,F(xiàn)BN-1是廣泛分散的具有多種功能的細胞外基質(zhì)成分,由于基因突變改變了這種細胞外基質(zhì)成分而發(fā)生多個器官、系統(tǒng)的異常。主要臨床表現(xiàn):身材高瘦,四肢細長,手指和腳趾細長,呈蜘蛛腳樣外觀,由于晶狀體結(jié)締組織無力,出現(xiàn)晶狀體脫垂、異位等,會導(dǎo)致高度近視和白內(nèi)障;主要出現(xiàn)大動脈中層彈力纖維發(fā)育不良,主動脈或腹主動脈擴張,形成主動脈瘤或腹主動脈瘤[13]。
2. Leoys-Dietz綜合征(LDS) 主要表現(xiàn)以血管病變、骨骼異常、頭顱顏面及皮膚的癥狀為主。一型LDS主要臨床表現(xiàn)包括:顱縫早閉、小腦扁桃體下疝(Chiari畸形)、馬蹄內(nèi)翻足畸形、動脈導(dǎo)管未閉、動脈根部的動脈瘤和剝離。二型LDS表現(xiàn)與EDS相似,為皮膚易破損、天鵝絨樣皮膚、皮膚營養(yǎng)不良性瘢痕、子宮破裂和周圍動脈血管瘤或剝離。LDS的平均病死年齡為26歲。發(fā)生的TGFBR1和TGFBR2基因突變?yōu)槌H旧w顯性遺傳。LDS第三型與血管和骨關(guān)節(jié)炎有關(guān),會伴有血管癥狀及骨關(guān)節(jié)炎。LDS第四型與血管、骨骼和皮膚有關(guān),1%LDS患者屬于此型[14]。
3. Cutis laxa綜合征(CLS) 病因為皮膚彈性纖維網(wǎng)的缺失或分裂,主要表現(xiàn)為皮膚過度伸展,但是皮膚并不存在脆性增加或者愈合異常,但會伴有肺、心血管、消化道的異常。CLS的具體類型包括常染色體顯性對應(yīng)ELN基因、常染色體隱性對應(yīng)fibulin-4基因、fibulin-5基因、ATP6V0A2基因和PYCR1基因和X染色體遺傳對應(yīng)ATP7A基因三類[15-17]。
討論EDS影響全身多個系統(tǒng)、癥狀多樣,治療非常困難,需要多學(xué)科聯(lián)合治療。EDS治療以對癥治療為主,平時注意保護,避免劇烈運動及意外傷害。物理治療有利于存在肌張力減低和運動障礙的患者,游泳等非負重鍛煉也可以考慮。必要的支具、頸托、夾板、熱療等可以改善患者生活質(zhì)量,提高活動能力。要盡量堅持對癥治療,延遲手術(shù)時間[18]。非甾體抗炎藥物賽來昔布是比較安全的,但是效果一般,阿片類藥物具有良好的效果[19]。除血管型可因為血管或消化道破裂出血、氣胸或者血氣胸、產(chǎn)婦出現(xiàn)子宮破裂等危及生命外,其余類型預(yù)后良好[22-22]。
系列石膏矯正能夠很好地控制脊柱側(cè)凸進展,延遲手術(shù)時間,為手術(shù)創(chuàng)造更好的條件。Risser[23]最早報道三點加壓原理的系列石膏治療脊柱側(cè)凸,Mehta[24]進一步改良了此方法。有研究報道了先天性脊柱側(cè)凸患者經(jīng)過系列石膏,有效控制了Cobb角的增加,脊柱長度持續(xù)增長[25,26]。行連續(xù)石膏治療的早發(fā)性脊柱側(cè)凸患兒可以糾正Cobb角,對于大年齡及側(cè)彎嚴重的患兒雖無法達到治愈的效果,但可以延緩手術(shù)時間,降低手術(shù)風(fēng)險及難度,并改善發(fā)育[27]。對于spEDS患者應(yīng)用石膏矯正治療的報道較少。本病例患兒的脊柱側(cè)彎采用了Mehta系列石膏矯形,采用Mehta方法行石膏矯形之前脊柱正位Cobb’s角36°(T6-T11),58°(T11-L4);第二次石膏矯形后效果Cobb’s角16°(T6-T11),28°(T11-L4);第五次石膏矯形后效果Cobb’s角20°(T6-T11),36°(T11-L4)。通過石膏矯形控制側(cè)彎進展,為其生長發(fā)育提供更多的時間,同時推遲手術(shù)時間。
薛旭紅報道1例Ⅵ型EDS(脊柱后側(cè)凸型EDS)行后路矯形內(nèi)固定脊柱融合術(shù),融合節(jié)段為T10-L5,術(shù)后疼痛緩解,畸形得到滿意矯正,重建了矢狀面平衡[28]。Babenhorst等[29 ]報道了6例行脊柱后路矯形固定的脊柱側(cè)后凸型EDS,2例出現(xiàn)切口感染,1例出現(xiàn)腹腔出血導(dǎo)致死亡,1例因內(nèi)固定失敗多次手術(shù)。不建議患有EDS的患者行前路手術(shù),因為可能造成大血管破裂等嚴重并發(fā)癥[30]。
Salter截骨術(shù)自1961年Salter醫(yī)生設(shè)計并應(yīng)用于臨床以來,在臨床中應(yīng)用廣泛[31]。該術(shù)式是通過以恥骨聯(lián)合為鉸鏈進行的髂骨完全性截骨,以改變髖臼的方向,達到增加髖臼對股骨頭覆蓋包容的目的,髖臼的形態(tài)與結(jié)構(gòu)并不發(fā)生改變,由于截骨后骨盆不穩(wěn),所以需要使用內(nèi)固定來達到穩(wěn)定的目的。Dega截骨術(shù)和Pemberton截骨術(shù)也是髖脫位的常用術(shù)式。與Salter截骨不同,后兩種術(shù)式均不同程度地改變了髖臼的形態(tài)和容積。對于spEDS患兒,由于骨質(zhì)發(fā)育差,改變髖臼形態(tài)會造成頭臼的進一步不匹配,并發(fā)癥要比Salter截骨更容易出現(xiàn)。雙側(cè)同時行骨盆截骨可能導(dǎo)致骨盆環(huán)不穩(wěn)定及內(nèi)固定失敗。李海冰等[32]采用分期Salter截骨術(shù)治療兒童雙側(cè)發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位,獲得了較好的髖關(guān)節(jié)功能和影像學(xué)結(jié)果。孫慶增等[33]認為,雙側(cè)同時行Salter骨盆截骨與分次Salter骨盆截骨遠期療效相似,對治療發(fā)育性雙側(cè)髖脫位安全有效。本患兒通過分期行Salter骨盆截骨術(shù),術(shù)后隨訪2年髖臼指數(shù)、股骨頭覆蓋率、雙下肢力線均獲得滿意效果。
總之,了解EDS三聯(lián)征和臨床分型可以更好地指導(dǎo)臨床診斷和治療,但是該疾病各亞型的臨床表現(xiàn)交錯,很難根據(jù)臨床表現(xiàn)確定亞型,需要結(jié)合基因診斷確診。目前尚無治愈EDS的方法,需要多學(xué)科聯(lián)合對癥治療。對于需要手術(shù)的患者,宜盡量推遲手術(shù)的時間。此外,為了避免嚴重出血等危險并發(fā)癥的發(fā)生,術(shù)前心血管評估也很重要。