陳明娟 高曉燕 覃海松

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院新生兒科，南寧市 530003，電子郵箱：18907712566@189.cn)

遺傳性蛋白C缺乏癥是一種罕見的常染色體遺傳病，亦是新生兒暴發(fā)性紫癜的常見病因。1981年Griffin 首次報(bào)告遺傳性蛋白C缺乏癥，其是由編碼蛋白C的基因(PROC)突變而引起蛋白C質(zhì)的異?；蛄康臏p少所致的一種血栓性出血性疾病[1]。新生兒期發(fā)病多見于純合子突變，發(fā)病率約為1/500 000～1/750 000[2]。遺傳性蛋白C缺乏癥的臨床特征以反復(fù)彌散性血管內(nèi)凝血和出血性皮膚壞死為主，可伴有多器官出血或血栓，病情兇險(xiǎn)，病死率極高。由于本病在新生兒期罕見，臨床醫(yī)生對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，極易被誤診或漏診?，F(xiàn)報(bào)告我院2018年2月收治的1例遺傳性蛋白C缺乏癥致新生兒暴發(fā)性紫癜，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料，以提高對(duì)遺傳蛋白C缺乏癥臨床及基因診斷的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒女，出生后5 d，因“發(fā)現(xiàn)雙下肢瘀斑5 d、加重半天”由外院轉(zhuǎn)入?；純合翟? 產(chǎn)2、胎齡39+1周、剖宮產(chǎn)娩出，無胎膜早破，羊水Ⅲ°渾濁，臍帶繞頸1周，胎盤未見異常，出生后1 min、5 min、10 min Apgar評(píng)分均為10分，出生體重3 400 g。生后第1天于左側(cè)大腿肌注青霉素(40 萬單位)預(yù)防感染及補(bǔ)充維生素K1，數(shù)小時(shí)后發(fā)現(xiàn)注射部位出現(xiàn)2 cm×3 cm瘀斑，無發(fā)熱、嘔吐、血便及抽搐等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)提示血小板計(jì)數(shù)89×109/L，考慮存在“血小板減少性紫癜”，于三角肌處肌注地塞米松治療，1次/d，共3次，左大腿瘀斑加重，局部出現(xiàn)壞死，并于雙下肢、臀部及會(huì)陰部陸續(xù)出現(xiàn)新增瘀斑(見圖1)，考慮病情兇險(xiǎn)遂轉(zhuǎn)至我院。家族史：父親30歲，母親29歲，均為工人，體健，否認(rèn)家族中血栓及紫癜病史；患兒有一位哥哥，2歲余，體健。入院時(shí)查體：生命征平穩(wěn)，神清，雙下肢、臀部及會(huì)陰部均見瘀斑，伴周圍紅腫痛，左側(cè)大腿外側(cè)瘀斑約3 cm×3 cm，中心處見壞死、凹陷，表面覆蓋黑色結(jié)痂、少許滲液，觸摸時(shí)患兒哭鬧，肢端皮溫正常，雙足背動(dòng)脈可觸及搏動(dòng)。入院輔助檢查：血常規(guī)提示白細(xì)胞25.9×109/L，血紅蛋白138 g/L，血小板53×109/L，中性粒細(xì)胞百分率70.4%；超敏C反應(yīng)蛋白3.18 mg/L，C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)<5.0 mg/L，降鈣素原0.13 ng/mL，真菌葡聚糖總含量<10 pg/mL；凝血功能提示凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)13.0 s，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)46.0 s，纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)1.95 g/L，凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)16.8 s，D-二聚體35 921 ng/mL；血?dú)狻㈦娊赓|(zhì)、肝功能、腎功能、心肌酶譜、血糖正常。取左側(cè)大腿瘀斑中心處分泌物拭子培養(yǎng)，培養(yǎng)出糞腸球菌(優(yōu)勢(shì)菌)，對(duì)青霉素、萬古霉素、氨芐西林均敏感，對(duì)利福平耐藥；血培養(yǎng)無細(xì)菌及真菌生長(zhǎng)；雙下肢動(dòng)脈B超未見異常；頭顱、肝膽胰脾B超均未見異常。入院初步診斷：1、血小板減少性紫癜？2、敗血癥？入院后給予美羅培南及萬古霉素抗感染，低分子肝素鈉抗凝，靜脈注射用人免疫球蛋白免疫支持，輸注血漿、冷沉淀補(bǔ)充凝血因子，針對(duì)壞死皮膚進(jìn)行消毒換藥、外用喜療妥等對(duì)癥支持治療。治療后患兒血小板逐漸上升，原皮膚瘀斑漸消退縮小，但反復(fù)出現(xiàn)新增瘀斑，并迅速擴(kuò)展、融合，中心處可見大血泡，同時(shí)伴凝血功能顯著異常，輸注血漿及冷沉淀后可暫時(shí)好轉(zhuǎn)(見表1)。入院第10天，行蛋白C活性測(cè)定，活性為0%。入院第16天，行頭顱+眼眶MRI檢查，提示兩側(cè)腦室旁放射冠區(qū)異常信號(hào)(考慮腦白質(zhì)損傷)、腦室膜下少量出血、兩側(cè)眼玻璃體內(nèi)異常信號(hào)(考慮視網(wǎng)膜病變伴出血可能)。入院第19天，家屬放棄治療簽字出院，出院1周后在家中死亡。住院期間行外周血基因?qū)W檢測(cè)，檢出PROC基因(c.1100T>C/p.Val367Ala純合突變)，家系驗(yàn)證父母均為雜合子突變(見圖2)。

圖1 患兒出生后第1天、第10天、第14天的皮疹情況

表1 患兒住院期間皮疹變化、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及血液制品使用情況

圖2 家族基因分析圖

2 討 論

蛋白C是血液中的一種抗凝物質(zhì),是一種維生素K依賴的抗凝血因子，在凝血酶或凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨鞍證，與蛋白S協(xié)同作用，通過滅活活化的凝血因子V和凝血因子Ⅷ發(fā)揮抗凝作用，主要作用部位在微循環(huán)[1]。蛋白C缺失容易造成凝血酶清除延遲而導(dǎo)致血管內(nèi)血栓，血栓形成又導(dǎo)致暴發(fā)性紫癜的皮膚出血壞死，繼而出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。

遺傳性蛋白 C 缺乏癥由基因突變導(dǎo)致，而獲得性的病因不明，可能與高齡、腫瘤、手術(shù)、外傷、感染等有關(guān)[3]。遺傳性蛋白C缺乏癥為常染色體顯性(或隱性)遺傳，男女均可獲病，主要由PROC基因的突變引起。該基因定位于第 2 號(hào)染色體 2q(13-14)上，目前已報(bào)告了360余個(gè)PROC基因突變，包括錯(cuò)義突變、無義突變、移碼突變和剪接位點(diǎn)異常，其中錯(cuò)義突變所占比例較多[1]。遺傳性蛋白C缺乏癥根據(jù)遺傳方式分雜合型和純合型。其中，雜合型蛋白C缺乏癥多見，好發(fā)于30～40歲成人；有2%～5%患者出現(xiàn)臨床癥狀，主要臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性靜脈血栓,多發(fā)生在下肢深靜脈；患者蛋白C血漿水平呈輕中度下降,為正常人的30%～60%[4]。純合型蛋白C缺乏癥患者發(fā)病率低，新生兒期發(fā)病更罕見，血漿蛋白C水平重度下降。根據(jù)發(fā)病年齡及血漿蛋白C水平，純合型蛋白C缺乏癥又分遲發(fā)型和早發(fā)型：(1)遲發(fā)型發(fā)病年齡11～25歲為主，臨床表現(xiàn)與雜合型相似,但血漿蛋白C水平比雜合型更低，為正常人的5%～16%[5]。(2)早發(fā)型血漿蛋白C水平常低于5%,甚至為0[5]。該型臨床癥狀重，通常在出生后數(shù)小時(shí)到幾天內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，多以皮膚暴發(fā)性紫癜為首發(fā)癥狀，全身多處可出現(xiàn)紫癜瘀斑，突然迅速擴(kuò)展、融合，顏色由暗紅漸變?yōu)樽虾谏榇蟀?，甚至進(jìn)展為出血性壞死,壞死后成為黑色焦痂，受累肢體可出現(xiàn)明顯腫脹疼痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)指、趾壞死和脫落,病程中易合并腎臟出血、晶體出血、胃腸道出血、腦梗死、腦出血、腦損傷等，亦有極少數(shù)病例只表現(xiàn)為廣泛性血栓形成而無紫癜皮損。多數(shù)患兒在病后1～2個(gè)月內(nèi)死亡[5-6]。本文病例即為新生兒期發(fā)病的純合蛋白C缺乏癥患兒，蛋白C活性為0，臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸符合上述早發(fā)型的常見表現(xiàn)，我們以“新生兒蛋白C缺乏癥”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)(建庫至2020年2月)進(jìn)行檢索，共有4篇文獻(xiàn)報(bào)告5例以暴發(fā)性紫癜為主要臨床表現(xiàn)的新生兒遺傳性蛋白C缺乏癥[2,7-10]；以“hereditary protein C deficiency”為關(guān)鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫(建庫至2020年2月)進(jìn)行檢索，共有9篇文獻(xiàn)報(bào)告11例新生兒遺傳性蛋白C缺乏癥[11-19]。結(jié)合此16例的臨床資料以及其他文獻(xiàn)結(jié)果，總結(jié)新生兒遺傳性蛋白C缺乏癥的臨床特點(diǎn)如下：(1)臨床表現(xiàn)。急性起病，通常在出生后數(shù)小時(shí)即出現(xiàn)暴發(fā)性皮膚紫癜，常伴皮膚破潰壞死，病情迅速進(jìn)展出現(xiàn)內(nèi)臟靜脈血栓，亦可出現(xiàn)新生兒期結(jié)腸穿孔等。(2)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。在暴發(fā)性紫癜期間，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與DIC一致，主要表現(xiàn)為蛋白C活性極低、凝血功能異常(PT和APTT延長(zhǎng)、FIB下降)、血小板計(jì)數(shù)降低等；在無癥狀期間，其他維生素K依賴因子及其他凝血因子可在正常水平。(3)基因及染色體檢查。新生兒期發(fā)病患兒多系純合子突變。(4)紫癜皮膚的病理活檢。淺表與深部小靜脈或小動(dòng)脈有廣泛的血栓形成，血管壁呈纖維蛋白樣壞死，并皮下脂肪廣泛性出血，血管壁無炎癥性浸潤(rùn)[6]。

目前診斷蛋白C缺乏癥主要通過測(cè)定血漿中蛋白C活性，在未服用抗凝劑下多次檢測(cè)蛋白C活性，成人低于70 %,新生兒低于28%，而其他維生素K依賴因子正常即可明確診斷；經(jīng)過家系調(diào)查，親屬中有一名以上的蛋白C缺乏癥者則可診斷為遺傳性蛋白C缺乏癥[4]。

對(duì)于無癥狀非高凝狀態(tài)的蛋白C缺乏癥患者可采取臨床觀察,不需預(yù)防性治療。對(duì)于處于高凝狀態(tài)或已有靜脈血栓形成的患者可采用肝素或口服抗凝劑(如香豆素類藥物),也可應(yīng)用同化激素類藥以提高血漿蛋白C抗原水平，如康力隆、達(dá)那唑。而對(duì)于純合子型遺傳性蛋白C缺乏癥致重型暴發(fā)性紫癜的患兒,目前尚無有效根治手段，可予如下治療：(1)輸注血漿。輸注新鮮冰凍血漿10～20 mL/(kg·次),每隔12 h 1次，可提高血漿蛋白C水平、阻斷血栓形成，可使紫癜消退，但需定期監(jiān)測(cè)血漿蛋白C水平及DIC發(fā)生情況，而長(zhǎng)期應(yīng)用可引起高蛋白血癥及高血壓，應(yīng)予以重視。(2)外源性蛋白C替代治療。如人C蛋白濃縮物。臨床研究顯示該藥對(duì)重型蛋白C缺乏癥有良好的治療效果，較新鮮冰凍血漿或其他抗凝血藥物更有效，可用于急性發(fā)作或短期預(yù)防，起始劑量100～120 U/kg，此后60～80 U/kg(kg·次),每隔6 h 1次，維持劑量45～60 U/(kg·次),每隔12 h 1次。急性發(fā)作控制之后，維持血蛋白C的活性大于25%[20]。目前該項(xiàng)治療僅在國(guó)外有部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用,國(guó)內(nèi)尚未全面應(yīng)用，其療效尚不確定。(3)抗凝治療：急性期應(yīng)用抗凝藥物無效[6]，恢復(fù)期多采用維生素K拮抗劑抗凝，如口服華法林，同時(shí)逐漸減少至停用新鮮冰凍血漿。用藥期間需定期監(jiān)測(cè)PT,使其維持在正常值1.8～2.2倍的安全范圍,還需注意皮膚有無紫癜復(fù)發(fā)。(4)對(duì)癥支持治療：置層流病房，保護(hù)性隔離，保持患兒安靜狀態(tài)，皮膚瘀斑壞死處保持干燥清潔，外用莫匹羅星軟膏、生長(zhǎng)因子等，維護(hù)患肢肢體功能。(5)外科手術(shù)治療：國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)告1例純合型蛋白C缺乏癥患兒經(jīng)肝移植治療后，蛋白C活性獲得重建，栓塞癥狀消失，直至術(shù)后7個(gè)月時(shí),蛋白C水平仍保持正常[4]。

總之，新生兒暴發(fā)性紫癜多見于純合子型遺傳性蛋白C缺乏癥，極其罕見，病死率極高，治療效果差，預(yù)后不良，多因嚴(yán)重腦損傷、多器官功能衰竭而死亡。此外，暴發(fā)性紫癜也可繼發(fā)于嚴(yán)重感染、抗磷脂綜合征、惡性腫瘤或自身免疫反應(yīng)后所致的獲得性蛋白C缺乏或蛋白S缺乏引起,故臨床上需要綜合評(píng)估,完善相關(guān)檢查，注意鑒別，避免誤診漏診的發(fā)生。