廣州市第一人民醫(yī)院（華南理工大學附屬第二醫(yī)院）腦系內(nèi)科，廣東 廣州 510180

隨著人類老齡化的加劇，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）發(fā)病率迅速上升。良好的服藥依從性（medication adherence）是治療AD的基礎，服藥依從性不佳導致醫(yī)療資源浪費，延誤病情。然而，多項研究顯示AD患者的服藥依從率僅約50%[1-2]。美國的研究顯示，僅58%的AD患者的服藥依從性良好[1]。荷蘭的研究顯示，AD患者服用膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor，ChEI）第1、6和30個月時，服藥中斷率分別為8.5%、30.8%和59%[2]。澳大利亞的研究顯示，AD患者1年內(nèi)的服藥依從率為79.4%，第1、2和3年末的服藥依從率分別為54.7%、43%和32.9%[3]。印度的研究顯示，41%的AD患者沒有服用腦血管病二級預防藥物或者抗AD藥物[4]。韓國的研究顯示，AD患者的1年服藥持續(xù)率只有24%，開具處方后第91天，50%的AD患者停止服藥[5]。中國臺灣地區(qū)的10年回顧性研究顯示，AD患者的停藥率為28.27%[6]。目前認為，影響服藥依從性的因素包括主觀因素和客觀因素[7]。由于客觀因素如年齡、性別、收入水平和文化程度等難以改變，因此改善服藥依從性必須從主觀因素著手?？醋o者對藥物的了解、醫(yī)患之間以及患者與看護者之間的信息溝通、患者對疾病的信念以及藥物不良反應，均可能影響服藥依從性[8]。美國的一項研究顯示，通過實施高血壓藥物藥房護理教育計劃，可以將服藥依從率從基線期的61.2%提升至6個月后的96.9%[9]。本文旨在探討通過增強信念以及改善醫(yī)護人員和藥師與患者及看護者的溝通，建立看護者監(jiān)督機制以改善AD患者服藥依從性的效果，并與既往文獻[1-6]報道的服藥依從性進行比較。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

病例納入標準：（1）根據(jù)2011年美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）標準[10]支持很可能AD；（2）神經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)陽性體征；（3）有穩(wěn)定且可以充分交流的看護者；（4）簽署知情同意書。

病例排除標準：（1）腦血管意外、抑郁癥和額顳葉癡呆等導致的各種非AD性癡呆；（2）生命體征不穩(wěn)定；（3）不能配合本研究。

1.2 一般資料

前瞻性收集2014年12月—2017年10月在廣州市第一人民醫(yī)院就診的符合病例選擇標準的30例AD患者。研究期間退出1例，其余29例完成9個月的研究。入組時收集患者的人口統(tǒng)計學及臨床資料，包括姓名、年齡、性別、教育程度、發(fā)病病程和簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評分。

1.3 服藥依從性的研究

使用無藥效的淀粉膠囊作為研究藥物。采用客觀間接藥片計數(shù)法[11]評價服藥依從性。服藥依從率＝（發(fā)放藥物數(shù)量－剩余藥物數(shù)量）/（處方的每日藥物數(shù)量×2次訪視間的天數(shù)）。研究期間，患者維持其他合并用藥的穩(wěn)定。記錄發(fā)放藥物數(shù)量和實際服藥數(shù)量以及漏服藥物和多服藥物的情況，計算服藥依從率。

如果服藥依從率＞105%，記為70%；服藥依從率為100%～105%，記為100%[12]。服藥依從率為≥80%～＜90%，判定為服藥依從性良好；服藥依從率≥90%～≤100%，判定為服藥依從性優(yōu)秀[1,12]。

1.4 提高服藥依從性相關主觀因素的措施

1.4.1 醫(yī)護人員

由醫(yī)護人員為每一例患者獨立建檔。醫(yī)護人員每月1次采用面談或電話方式對患者進行隨訪，詢問患者的服藥依從性情況，對服藥依從性優(yōu)秀者予以鼓勵，對服藥依從性不良者不予懲罰。

1.4.2 藥物發(fā)放者

由藥物發(fā)放者負責藥物和藥物記錄卡的發(fā)放和回收以及服藥依從率的計算，核對剩余藥物數(shù)量和藥物記錄卡，如果2者之間不一致，則詳細詢問原因并明確真實的服藥情況?；厥蘸桶l(fā)放藥物時，向患者家屬強調(diào)服藥依從性的重要性，并擬定個體化服藥方案。

1.4.3 看護者

慎重選擇看護者，指定具有監(jiān)督能力和責任心以及可以長期陪伴患者并且協(xié)助其服藥的近親屬或關系密切者作為主要看護者。研究前，由醫(yī)護人員與看護者和患者進行詳細溝通，提高對服藥依從性的認識；由看護者監(jiān)督患者的服藥行為，確?？诜o藥；每次服藥后進行記錄，及時記錄漏服藥物或多服藥物的情況；每次隨訪時，負責向研究人員報告患者的服藥情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。本研究未設對照，因此將既往文獻[1-6]報道的服藥依從率以及標準服藥依從性良好率和優(yōu)秀率設定為總體均數(shù)進行比較。部分文獻[1]只報道了服藥依從性良好率，部分文獻[3-4]統(tǒng)計學方法不詳，部分文獻直接使用平均服藥依從率進行χ2檢驗[5]或生存分析[6]。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用單樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布資料，采用單樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布資料時，采用Wilcoxon非參數(shù)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.6 倫理學

本研究獲得廣州市第一人民醫(yī)院倫理審查委員會的批準［（2014）穗一院倫審字第034號］。

2 結(jié)果

2.1 本研究的病例資料及服藥依從率

本研究中，男性患者占42.9%，平均年齡為74.0±7.1歲，平均病程為2.1±1.3年，教育程度以小學（39.3%）和高中（32.1%）為主，入組時的平均MMSE評分為19.0±4.6分?？偟?個月的平均服藥依從率為92.3%±13.9%，全程服藥依從性良好率和優(yōu)秀率分別為88.9%和79.5%；第9個月的平均服藥依從率為92.1%±13.2%，服藥依從性良好率和優(yōu)秀率分別為84.6%和80.8%。9個月的服藥依從率變化趨勢見圖1。

2.2 本研究的服藥依從率與文獻數(shù)據(jù)的比較

本研究的服藥依從率呈嚴重的負偏態(tài)分布，無法轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布，因此采用Wilcoxon秩和檢驗。表1顯示本研究的平均服藥依從率與文獻[1-6]數(shù)據(jù)的比較結(jié)果。本研究總的9個月的平均服藥依從率均顯著高于文獻[1-6]報道的平均服藥依從率（P＜0.001）。除了與中國臺灣地區(qū)第12個月平均服藥依從率90.1%的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）以外，本研究第9個月末的平均服藥依從率均顯著高于文獻[1-6]報道的平均服藥依從率（P＜0.001）。本研究的服藥依從率顯著高于標準服藥依從性良好率（80%）（P＜0.001），但是與標準服藥依從性優(yōu)秀率（90%）的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 本研究中阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者9個月的服藥依從率變化趨勢

表1 本研究與既往文獻[1-6]報道的AD患者服藥依從率的比較

3 討論

本研究針對影響AD患者服藥依從性的主觀因素，采取一系列措施加強醫(yī)護人員及看護者在提高患者服藥依從性中的作用，最終提高了患者的平均服藥依從率，總的9個月的平均服藥依從率高于標準服藥依從性良好率和優(yōu)秀率，第9個月末的服藥依從率與標準服藥依從性優(yōu)秀率（設定為90%）相當，并且優(yōu)于既往文獻報道的服藥依從率。

世界衛(wèi)生組織對依從性的定義是“個體行為（包括服藥）對來自健康提供者一致推薦意見的回應程度[13]”。服藥依從性不佳的相關因素可分為5類，包括社會經(jīng)濟、治療、患者、環(huán)境和健康系統(tǒng)（健康護理團隊）等[7]。AD患者未能遵循指南推薦的治療方案的部分原因在于患者未就診于AD?？芠14]?？醋o者對藥物的了解程度以及醫(yī)護人員、患者與看護者之間的信息溝通均可以影響服藥依從性[8]。多項研究[15-17]證實人為干預措施能夠改善服藥依從性，而醫(yī)師、患者及看護者對服藥依從性重要性的認識是改善服藥依從性的重要因素[6,11]。讓患者及看護者認識到服藥的獲益，利用依從性工具（如pill organizers、calendars）有效提高患者的服藥依從性[1]，而針對包含人的因素的干預措施較單純的不包含人的因素的干預措施更為有效[18]。

本文針對服藥依從性相關主觀因素采取的措施明顯提高了服藥依從率，并且高于既往美國、荷蘭、澳大利亞、印度和韓國的研究[1-5]報道的結(jié)果。作者認為可能與以下因素有關：研究設計及數(shù)據(jù)獲取的途徑不同；本研究的樣本量較??；為回顧性研究設計；未考慮合并其他疾病及精神行為異常；研究地點為大學附屬醫(yī)院等。值得注意的是，本研究與2015年中國臺灣地區(qū)的一項研究[6]具有明顯的同質(zhì)性（設定的研究地點以及部分因素相似），報道的服藥依從率相近。有研究證實，隨機對照試驗的服藥依從率高于基于人群的研究[19]。此外，種族、地域、文化差異、社會經(jīng)濟狀態(tài)和教育程度等均是服藥依從性的影響因素[20]。不同的研究設計、樣本量和研究時長也會對服藥依從性產(chǎn)生影響。因此，在解讀不同文獻報道的服藥依從性差異時，需持謹慎態(tài)度。

本研究中AD患者的服藥依從率明顯提高除了與主觀因素改善有關以外，還可能與有穩(wěn)定的看護者、研究的醫(yī)院級別較高以及患者（大多數(shù)來自廣州城區(qū)）的經(jīng)濟能力較好有關。既往研究表明，較高級別的醫(yī)療機構(gòu)[4-5,14]、較高的經(jīng)濟水平[4]以及城市居民[5]等這些客觀因素對服藥依從性的提高均有促進作用。

理想的服藥依從率≥90%[12]，也有文獻報道采用≥80%的標準[1,11]。本研究分別將80%和90%作為服藥依從性良好和優(yōu)秀的標準。此外，服藥依從率有可能＞100%。BAISLEY等[12]認為，由于難以精確查明每日多次服藥的最后一次服藥時間，因此每一個間隔期的服藥依從率達105%是被允許的，即服藥依從率為100%～105%被認為依從性滿意，可設定為100%；當服藥依從率＞105%，這類患者實際上并未服藥。其他研究[21]也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。因此，當服藥依從率＞105%，可以將其重新設定為低服藥依從率（70%）或標注為未知數(shù)據(jù)，但是剔除未知數(shù)據(jù)需要服藥依從率的分布類似于總體分布，否則會導致服藥依從率明顯升高[12]。本研究中，服藥依從率不符合正態(tài)分布，因此采用設定為低服藥依從率的方法，這是藥片計數(shù)法的缺點。今后可考慮采用電子服藥事件監(jiān)測系統(tǒng)或結(jié)合其他手段以避免這一缺點。有研究報道，如果對服藥依從性不佳的患者進行懲罰，會使患者少報或瞞報依從性不佳的事實，導致結(jié)果出現(xiàn)偏倚[22]，因此本研究不對服藥依從性不佳者進行懲罰。

本研究存在一些局限：首先，本研究的樣本量較??；其次，作為對照的研究大多使用的是ChEI類藥物，但是既往研究認為此類藥物的不良反應是影響服藥依從性的重要因素之一；最后，本研究使用無藥效的藥片以及藥片計數(shù)法進行研究，未參考血藥濃度或依據(jù)服藥依從性量表進行研究。今后的研究應結(jié)合主觀和客觀等多種測量方法對服藥依從性相關主觀因素開展更為深入的研究。