上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，主要是由B細(xì)胞參與、水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病[1-2]。NMOSD每年的發(fā)病率為1～5/10萬，好發(fā)于中青年女性[3-4]，亞洲人群的發(fā)病率顯著高于歐美人群。NMOSD具有高復(fù)發(fā)率和較高致殘率的特點(diǎn)，對家庭和社會帶來極大負(fù)擔(dān)，因此早期診斷和規(guī)范化治療對于改善NMOSD的預(yù)后極為重要。

NMOSD可以累及視神經(jīng)、脊髓和極后區(qū)等多個(gè)部位，臨床上可表現(xiàn)為視力減退、單側(cè)或雙側(cè)肢體癱瘓、排尿排便障礙和頑固性呃逆等癥狀[1]，因此準(zhǔn)確識別及診斷NMOSD面臨一定的挑戰(zhàn)。本文探討了NMOSD的診斷與影像學(xué)鑒別診斷，尤其關(guān)注于NMOSD的神經(jīng)影像學(xué)特征，以期提高臨床醫(yī)師對NMOSD早期診斷和鑒別診斷的水平。

1 NMOSD的診斷

根據(jù)2015年版NMOSD最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,5]，如果AQP4抗體陽性，則在至少滿足視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、間腦綜合征和大腦綜合征中的1項(xiàng)核心臨床表現(xiàn)，以及對疾病無其他更適當(dāng)?shù)慕忉尩那闆r下，可以診斷NMOSD；如果AQP4抗體陰性，則必須符合上述6項(xiàng)核心癥狀中的至少2項(xiàng)，且2項(xiàng)核心癥狀中至少有1項(xiàng)為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎或極后區(qū)綜合征，支持空間多發(fā)以及滿足附加的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）要求，在排除其他診斷后，才能診斷NMOSD。因此，對于AQP4抗體陰性或者無法檢測的患者，MRI是診斷NMOSD的重要工具。

NMOSD的視神經(jīng)病灶大多為累及雙側(cè)的長病灶，位于視神經(jīng)后端累及視交叉。脊髓受累表現(xiàn)為≥3個(gè)椎體節(jié)段T2高信號病灶，主要累及頸胸段中心灰質(zhì)區(qū)域（＞70%位于灰質(zhì)區(qū)域）。顱內(nèi)病灶缺乏典型的多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）病灶的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為腦室周圍及腦室周圍皮質(zhì)脊髓束累及。如果有極后區(qū)綜合征，可以表現(xiàn)為鄰近第四腦室的腦干背側(cè)（包括極后區(qū)）T2高信號病灶；如果有急性腦干綜合征表現(xiàn)，表現(xiàn)為腦干或小腦以及第四腦室室管膜附近T2高信號病灶；如果表現(xiàn)為急性間腦綜合征，表現(xiàn)為下丘腦、丘腦和第三腦室室管膜附近T2高信號；如果有大腦綜合征表現(xiàn)，可能出現(xiàn)大而融合的皮質(zhì)下或深部白質(zhì)病灶或胼胝體受累（常累及胼胝體總長1/2以上的彌漫性混雜信號），此外還可以有皮質(zhì)脊髓束長病灶，可以表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)病灶，從內(nèi)囊延續(xù)至大腦腳[1,5-7]。臨床表現(xiàn)與MRI影像學(xué)特征相結(jié)合有助于NMOSD的診斷。

2 鑒別診斷

NMOSD應(yīng)與多種疾病進(jìn)行鑒別，根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病與非脫髓鞘疾病可以分成2大類。中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病是與炎性病變、髓鞘脫失以及最終的軸突損傷相關(guān)的一組疾病，其中MS是與NMOSD鑒別的最常見疾病[8]。NMOSD還應(yīng)與血管性、抗體介導(dǎo)性、腫瘤相關(guān)性、代謝性、感染性、炎癥性和中毒性等不同病因的非脫髓鞘疾病進(jìn)行鑒別[9-10]。

2.1 MS

MS是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性脫髓鞘疾病。由于MS與NMOSD的臨床表現(xiàn)具有相似性，因此其與抗體陰性NMOSD之間較難鑒別。MS與NMOSD的病理生理過程不同，治療策略也存在顯著差異，一些治療MS的藥物（如干擾素β和芬戈莫德）可能會加重NMOSD的病情[11-13]。因此，準(zhǔn)確鑒別NMOSD與MS至關(guān)重要，有助于治療決策及預(yù)后改善[1,14]。

根據(jù)2017版McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)對于空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)的要求[15-16]，MRI是證明空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)的重要證據(jù)[17]。時(shí)間多發(fā)的MRI證據(jù)：無論基線掃描時(shí)間，與基線期相比，在隨訪時(shí)MRI圖像上出現(xiàn)新的T2加權(quán)成像高信號病灶，或者同時(shí)存在增強(qiáng)和非增強(qiáng)病灶?？臻g多發(fā)的MRI證據(jù)：4個(gè)特征性部位（腦室旁、皮質(zhì)或皮質(zhì)下、幕下和脊髓）中有≥2個(gè)部位有≥1個(gè)MS特征性病灶[15,18-19]；特征性病灶包括：顱內(nèi)多發(fā)局灶性白質(zhì)側(cè)腦室旁卵圓形病灶、U型纖維、Dawson手指征、皮質(zhì)病灶和中心靜脈征等，視神經(jīng)單側(cè)短病灶，以及常累及脊髓頸段的多個(gè)短節(jié)段相鄰的軸位偏心分布病灶等[6-7,20]（圖1）。

2.2 非脫髓鞘疾病

2.2.1 血管性

脊髓動(dòng)靜脈瘺可引起運(yùn)動(dòng)、感覺和括約肌功能障礙等脊髓病變癥狀，需與表現(xiàn)為長節(jié)段脊髓炎的NMOSD相鑒別。脊髓動(dòng)靜脈瘺的典型表現(xiàn)為髓周硬脊膜靜脈擴(kuò)張迂曲，MRI T2加權(quán)成像呈現(xiàn)流空效應(yīng)，可見背側(cè)蟲蝕樣異常信號；此外，由于靜脈高壓引起水腫，脊髓T2加權(quán)成像呈現(xiàn)高信號，可見不均的脊髓強(qiáng)化病灶[21]。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）可顯示相應(yīng)的動(dòng)靜脈瘺。數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可以確診動(dòng)靜脈瘺，表現(xiàn)為血液從腦脊髓動(dòng)脈緩慢流出，最終流入根靜脈，并且直接與上行或下行的髓質(zhì)靜脈相連[22]（圖2）。

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一組由多種原因?qū)е履X靜脈回流受阻的特殊類型腦血管疾病，臨床表現(xiàn)包括視力減退和肢體活動(dòng)障礙等。頭顱MRI可顯示竇內(nèi)血栓信號、高信號三角征和增強(qiáng)空三角征等直接征象，以及靜脈源性腦梗死、腦出血、白質(zhì)水腫信號、皮質(zhì)水腫信號和腦膜強(qiáng)化信號等間接征象[23-24]。頭顱磁共振靜脈造影（magnetic resonance venography，MRV）顯示充盈缺損，最常累及上矢狀竇和橫竇[25]（圖3）。

脊髓梗死可出現(xiàn)類似脊髓炎的癥狀，但其發(fā)病常呈超急性進(jìn)展，一般于4 h內(nèi)達(dá)到高峰。最常見脊髓前動(dòng)脈病變，多引起中央灰質(zhì)脊髓梗死。下段胸髓因代償動(dòng)脈較少，最易引起梗死。脊髓MRI矢狀位可見T2高信號的細(xì)“鉛筆狀”條紋，軸位顯示中央灰質(zhì)內(nèi)T2高信號的“H”形或“蝴蝶”形病灶[21]。彌散加權(quán)成像顯示脊髓部位彌散受限，矢狀位顯示典型的條帶狀強(qiáng)化，水平位顯示主要累及前部灰質(zhì)及前內(nèi)側(cè)的斑點(diǎn)征[26]，可診斷脊髓梗死。

2.2.2 抗體介導(dǎo)性

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體被發(fā)現(xiàn)于AQP4抗體陰性NMOSD，可與少突膠質(zhì)細(xì)胞表面相結(jié)合[27-28]。MOG抗體介導(dǎo)的MOG相關(guān)腦脊髓炎既往被認(rèn)為是NMOSD的一種亞型，常表現(xiàn)為類似的視神經(jīng)及長節(jié)段脊髓炎病變[28-30]。然而，越來越多的研究認(rèn)為MOG相關(guān)腦脊髓炎是一種區(qū)別于NMOSD的由新的抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病。相較于NMOSD，MOG相關(guān)腦脊髓炎主要表現(xiàn)為視神經(jīng)病變，較少復(fù)發(fā)，預(yù)后良好[29]。研究發(fā)現(xiàn)，MOG相關(guān)腦脊髓炎的影像學(xué)特征與NMOSD存在明顯差異，前者的頭顱MRI大多顯示急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM），常分布于基底節(jié)、丘腦和幕下。MOG相關(guān)腦脊髓炎累及視神經(jīng)時(shí)，多表現(xiàn)為雙側(cè)長病灶，位于視神經(jīng)前段，可有視神經(jīng)周圍強(qiáng)化[29]；而NMOSD病灶常位于視神經(jīng)后段伴視交叉受累。脊髓受累時(shí)，MOG相關(guān)腦脊髓炎的病灶多位于圓錐和胸腰段，呈長節(jié)段彌漫性損傷；而NMOSD大多累及頸胸段，表現(xiàn)為中心或灰質(zhì)受累的長節(jié)段病灶[6-7]（圖4）。

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體介導(dǎo)的GFAP星形細(xì)胞病是神經(jīng)系統(tǒng)的一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)包括頭痛、腦病、不自主運(yùn)動(dòng)、脊髓炎和視力異常等。病變可累及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)、下丘腦、腦干、小腦和脊髓[31]。GFAPα是星形細(xì)胞標(biāo)志物，而GFAPε和GFAPκ僅存在于神經(jīng)元細(xì)胞和未成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，主要位于顱內(nèi)側(cè)腦室周圍、海馬以及脊髓中心區(qū)域[32-33]。22%的GFAP抗體陽性患者表現(xiàn)為脊髓炎或腦脊髓炎，顱內(nèi)病灶特征為垂直于腦室的白質(zhì)血管周圍線樣放射狀強(qiáng)化，脊髓病灶常有沿中央管的線樣強(qiáng)化，少數(shù)可能合并AQP4抗體陽性[31-33]。

圖1 1例患有多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的20歲年輕女性患者的頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）。患者右眼視力下降半年，臨床發(fā)作1次；頭顱MRl顯示腦干、雙側(cè)小腦半球（A）、雙側(cè)額頂葉（B）及側(cè)腦室旁多發(fā)小斑片灶，部分病灶與側(cè)腦室垂直（C），有≥2個(gè)部位有≥1個(gè)MS特征性病灶；腦脊液可見多條寡克隆區(qū)帶，符合MS診斷。

圖2 脊髓硬脊膜動(dòng)靜脈瘺（高頸段）患者的影像學(xué)表現(xiàn)。A：頸椎磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）顯示延髓以下脊髓內(nèi)信號改變，呈現(xiàn)T1加權(quán)成像等低信號以及T2加權(quán)成像高信號，增強(qiáng)后部分病灶強(qiáng)化，脊髓表面隱約可見流空血管影。B～C：腦及脊髓數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）顯示小腦后下動(dòng)脈遠(yuǎn)端發(fā)出一小分支動(dòng)脈在枕大孔區(qū)形成瘺口，可見2條迂曲引流靜脈沿頸髓前后下行。

圖3 顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）患者的頭顱磁共振靜脈造影（magnetic resonance venography，MRV）。直接征象提示左側(cè)上矢狀竇、左橫竇、左乙狀竇和左側(cè)頸內(nèi)靜脈顯示不清。

圖4 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）相關(guān)腦脊髓炎患者的影像學(xué)表現(xiàn)。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）顯示雙側(cè)額葉及右側(cè)顳頂枕葉灰白質(zhì)多發(fā)斑片及片狀T1加權(quán)成像低信號（A），液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列呈高信號（B），病灶內(nèi)見彌散受限（C）及小斑片狀強(qiáng)化區(qū)（D），占位效應(yīng)不明顯。

抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗體相關(guān)腦炎是一種抗神經(jīng)元表面抗原抗體腦炎，主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎或莫旺綜合征，后者的臨床表現(xiàn)主要包括明顯的精神癥狀、失眠、自主神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)肌強(qiáng)直等。69%的患者頭顱MRI顯示典型的邊緣葉腦炎受累征象，T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列顯示一側(cè)或雙側(cè)顳葉高信號[34]（圖5）。

2.2.3 腫瘤相關(guān)性

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的一種類型，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%～3%，其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的病理類型[35-36]。PCNSL可累及大腦半球、基底節(jié)區(qū)、胼胝體和腦干等，表現(xiàn)為多發(fā)或單發(fā)病灶，常見的癥狀和體征包括頭痛、頭暈和惡心、肢體功能障礙、記憶力減退和視力障礙等[37]。由于PCNSL的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特征性，因此容易漏診或誤診。

影像學(xué)診斷對于PCNSL具有重要價(jià)值。PCNSL的影像學(xué)特征與其組織病理學(xué)密切相關(guān)。計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）顯示PCNSL病灶表現(xiàn)為高密度陰影（有時(shí)也可表現(xiàn)為低密度、等密度、略高密度甚至混合密度陰影），增強(qiáng)掃描可見不規(guī)則的斑片狀強(qiáng)化，腫瘤周圍可見輕度水腫（圖6A～B）。MRI顯示病灶呈T1加權(quán)成像高信號以及T2加權(quán)成像等信號或高信號，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值低，彌散加權(quán)成像呈高信號；增強(qiáng)掃描顯示多數(shù)病灶呈斑片狀強(qiáng)化，可表現(xiàn)為“肚臍”“角形”“雪球”“硬環(huán)”以及具有特征性的“蝴蝶征”[38-39]（圖6C～F）。磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）顯示增加的膽堿峰、適度降低的N-乙酰天門冬氨酸峰和輕微降低的肌酸峰。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）顯 示PCNSL病 灶的18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）呈現(xiàn)高代謝[37]。

2.2.4 代謝性

亞急性聯(lián)合變性（subacute combined degeneration，SCD）是由于缺乏維生素B12引起的脊髓退變，常表現(xiàn)為感覺異常、感覺性共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)和遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)無力等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致二便障礙和截癱。SCD的常見病變部位為脊髓后索，主要是由于直徑較大的神經(jīng)纖維（意味著髓鞘更厚）更易受累，因此后索是SCD首先發(fā)生病變的部位，隨著病程的進(jìn)展，可以累及脊髓的其余部位。

圖5 抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗體相關(guān)腦炎患者的影像學(xué)表現(xiàn)。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）顯示小腦半球、海馬區(qū)、腦橋、丘腦、胼胝體膝部及壓部多發(fā)片狀異常信號，T2加權(quán)成像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列呈現(xiàn)高信號。

圖6 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）患者的頭顱影像學(xué)特征。A～B：計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）顯示病灶呈稍高密度或等密度影，病灶周圍水腫。C～D：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）增強(qiáng)掃描顯示病灶呈斑片狀強(qiáng)化。E：MRl增強(qiáng)掃描顯示病灶呈“雪球形”特征。F：MRl增強(qiáng)掃描顯示病灶呈“角形”特征。

SCD的典型MRI特征表現(xiàn)為雙側(cè)頸髓和上段胸髓背側(cè)T2高信號，T1低信號；部分病例可見脊髓外側(cè)柱及大腦白質(zhì)T2高信號。脊髓軸位可呈“倒V征”或“八字征”，可有輕度腫脹；有時(shí)可表現(xiàn)為強(qiáng)化，主要是由血腦屏障受損所致[21,40]（圖7）。

2.2.5 感染性

感染性病變是指由病毒、細(xì)菌、寄生蟲或真菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，部分是由于其他系統(tǒng)（如呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)）感染引起的免疫介導(dǎo)的腦脊髓炎。結(jié)核性腦膜炎的炎性滲出物可以引發(fā)多種脊柱并發(fā)癥，最常見的癥狀是由椎體塌陷引起的脊髓壓迫和脊髓神經(jīng)根炎。結(jié)核性脊髓炎的影像學(xué)顯示脊髓水腫，T2加權(quán)成像為高信號，T1加權(quán)成像為等信號或低信號，可見節(jié)段性增強(qiáng)。神經(jīng)根性脊髓炎表現(xiàn)為覆蓋神經(jīng)根和脊髓的線狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化。此外，可出現(xiàn)結(jié)核性膿腫（較結(jié)核球更大），T2加權(quán)成像顯示中心低信號[41]。

2.2.6 炎癥性

系統(tǒng)性免疫炎性疾病如干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）可能會合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。SS脊髓損害的典型MRI顯示病灶呈現(xiàn)T2加權(quán)高信號，主要集中于胸段，其次是頸段，而腰段少見，多為長節(jié)段橫貫性分布，也可以是多發(fā)的局灶性分布；從軸位上來看，主要分布于背索（薄束和楔束）[21]。SLE合并脊髓炎通常見于30～40歲的女性，典型表現(xiàn)為長節(jié)段脊髓炎，大多累及頸髓，強(qiáng)化病灶較少見。此外，部分SLE可能與抗磷脂抗體相關(guān)，提示血栓機(jī)制可能參與脊髓病灶的形成；另有一部分SLE合并NMOSD，可能是AQP4抗體參與的脊髓損害[21,42]。

2.2.7 中毒性

攝入各種毒物可能引起中毒性腦病，如乙醇中毒、一氧化碳中毒、甲苯中毒以及中毒引起鐵或銅代謝紊亂等。因此，詳細(xì)詢問病史十分重要。而對于此類患者，影像學(xué)表現(xiàn)也具有一定的特征性。甲苯中毒患者的臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙以及小腦和錐體外系癥狀[43]。典型的甲苯中毒導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變的MRI顯示大腦、小腦和腦干彌漫性萎縮，T2加權(quán)成像腦室周圍白質(zhì)高信號，灰質(zhì)與白質(zhì)分界不清，有特征性“向日葵”樣異常信號改變以及小腦齒狀核異常信號[44]（圖8）。

圖7 亞急性聯(lián)合變性（subacute combined degeneration，SCD）患者的頭顱影像學(xué)特征。A：頸椎的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）矢狀位可見脊髓后索T2加權(quán)成像稍高信號。B～D：頸椎MRl橫斷面可見脊髓后索受累的“八字征”。

圖8 甲苯中毒導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變患者的影像學(xué)表現(xiàn)。A～C：雙側(cè)白質(zhì)對稱性彌漫性病變，腦實(shí)質(zhì)水腫，T2加權(quán)成像顯示腦室周圍白質(zhì)高信號，有特征性“向日葵”樣異常信號。D：雙側(cè)蒼白球異常信號。E～F：雙側(cè)小腦齒狀核異常信號。

3 小 結(jié)

綜上所述，NMOSD的診斷與鑒別診斷面臨一定的挑戰(zhàn)，應(yīng)注意存在同病異像和同像異病的現(xiàn)象。合適的抗體檢測有助于診斷與鑒別診斷，同時(shí)必須重視其特征性的影像學(xué)表現(xiàn)。