王 歡，曾莉娜，姚 松，程麗清

血栓栓塞性疾病屬一種多學(xué)科交叉性的常見(jiàn)病、多發(fā)病，隨著現(xiàn)代社會(huì)生活方式和飲食結(jié)構(gòu)改變及老齡化的加重，使得血栓栓塞性疾病發(fā)病率呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)[1-3]。動(dòng)脈和靜脈血管內(nèi)血栓形成和栓塞過(guò)程，極易造成組織及臟器缺血和器官功能受損，是導(dǎo)致外周及心腦血管不良事件的最終環(huán)節(jié)，也是造成高殘疾率、高病死率的直接原因[4-6]?？寡ㄖ委熞恢笔茄ㄋㄈ约膊尵燃邦A(yù)防措施的核心，其中抗凝治療是抗血栓治療的重要手段[7]。傳統(tǒng)抗凝藥物如肝素需經(jīng)靜脈途徑給藥，院外使用受限；而華法林安全窗口窄，出血風(fēng)險(xiǎn)高，且極易與多種藥物及食物產(chǎn)生相互作用，影響血藥濃度和抗凝效果，因難以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，無(wú)法規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量，從而影響整體治療效果[8]。近十幾年來(lái)，以直接凝血酶抑制劑和直接X(jué)a因子抑制劑為主的新型抗凝藥物廣泛應(yīng)用于臨床，并取得了滿意療效。而作為直接X(jué)a因子抑制劑的代表藥物利伐沙班，具有口服方便、起效迅速、無(wú)需監(jiān)測(cè)、安全性良好等特點(diǎn)[9-10]。本文就利伐沙班片防治血栓栓塞性疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 血栓栓塞性疾病抗凝治療原則

血栓栓塞性疾病按照血管類(lèi)型可分為動(dòng)脈血栓栓塞和靜脈血栓栓塞，發(fā)病構(gòu)成比為1︰3[11]。動(dòng)脈血栓栓塞性疾病包括缺血性卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)及體循環(huán)血栓栓塞，其血栓形成以血小板聚集為主，含少量纖維蛋白，臨床治療以抗血小板治療為主，抗凝治療為輔[12]。靜脈血栓栓塞性疾病有肺栓塞、深靜脈血栓形成、心房顫動(dòng)相關(guān)性卒中，血栓成分主要由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成，抗凝治療是其治療的核心和基礎(chǔ)[13]。

2 利伐沙班片的作用機(jī)制和藥理學(xué)特點(diǎn)

2.1結(jié)構(gòu) 利伐沙班由德國(guó)拜耳制藥公司研發(fā)，于2008年9月30日通過(guò)歐盟委員會(huì)許可上市，2011年正式被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防[14-17]。本品是利用高通量篩選技術(shù)獲取先導(dǎo)化合物噁唑烷酮類(lèi)FXa抑制劑，再衍生優(yōu)化一系列噁唑烷酮類(lèi)化合物，篩選出目標(biāo)化合物，其化學(xué)名為5-氯-N-{(5S)-2氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-嚼唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺[18-19]，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

2.2作用機(jī)制 利伐沙班不僅是內(nèi)、外源性激活途徑共同通路的上游交匯點(diǎn)，而且Xa因子能加快凝血酶原活化過(guò)程，促使凝血酶大量生成，最終導(dǎo)致纖維蛋白凝塊形成[20]。考慮Xa因子在凝血途徑中的關(guān)鍵作用，凝血因子X(jué)a抑制物成為近年新型抗凝藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。利伐沙班通過(guò)高選擇性、直接作用于Xa因子，特異性催化Xa因子失活，進(jìn)而阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中內(nèi)、外源性激活途徑共同通路，并抑制凝血酶分子，阻止纖維蛋白凝血塊形成，從而達(dá)到抗凝血效應(yīng)[21]。本品屬于一種對(duì)FXa選擇性高的絲氨酸蛋白酶，對(duì)FXa選擇性是其他絲氨酸蛋白酶的10 000倍，其藥物濃度<20 mol/L時(shí)并不會(huì)對(duì)其他相關(guān)絲氨酸蛋白酶產(chǎn)生影響，并且抗凝過(guò)程中不依賴血漿輔助因子，抗凝活性無(wú)需借助抗凝血酶。此外，一個(gè)Xa因子抑制劑分子能對(duì)138個(gè)凝血酶分子產(chǎn)生抑制作用，較凝血酶抑制劑更為高效，說(shuō)明本品的抗凝血生理效果佳[22]。

2.3藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué) 利伐沙班片起效迅速，口服2.5～4.0 h后即可升至血藥峰濃度，生物利用度為60%～86%，且與食物同服能提高本品生物利用度。對(duì)比中國(guó)健康志愿者給藥研究發(fā)現(xiàn)，本品多次給藥后，其時(shí)間-濃度曲線下面積隨著劑量增加呈相關(guān)性增加，表明本品在人體內(nèi)存在劑量依賴性，且給藥7 d后監(jiān)測(cè)無(wú)藥物蓄積，終末半衰期為5.7～9.2 h[23-24]。

利伐沙班片半數(shù)有效劑量靜脈注射低于1 mg/kg，口服給藥劑量低于5 mg/kg；本品與人體血漿蛋白的結(jié)合率為92%～95%；對(duì)Xa因子活性抑制作用的峰值波動(dòng)范圍為22%～68%，口服劑量>5 mg時(shí)對(duì)Xa因子活性的抑制作用可維持12 h，且達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)的抑制作用較第1日無(wú)顯著性差異[25-26]。利伐沙班總劑量的1/3以活性藥物原型從尿液經(jīng)腎排出，總劑量的2/3以肝代謝形式降解，故腎功能不全患者本品服藥劑量應(yīng)為15 mg/d。此外，患者服藥期間應(yīng)避免服用決奈達(dá)隆等影響肝腎等代謝及排泄途徑的藥物。

3 利伐沙班片在血栓栓塞性疾病患者抗凝治療中的應(yīng)用

ATLAS ACS-TIMI46 Ⅲ期試驗(yàn)中共收治3491例近期ACS患者，按照是否予雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)隨機(jī)分為利伐沙班6個(gè)劑量組和安慰劑組，研究結(jié)果提示口服利伐沙班片后血藥濃度表現(xiàn)出劑量依賴性增加，經(jīng)6個(gè)月治療與隨訪發(fā)現(xiàn)，利伐沙班組和安慰劑組的心血管不良事件[死亡、心肌梗死(myocardial infarction, MI)、卒中及缺血組織血運(yùn)重建]總發(fā)生率無(wú)顯著性差異，但利伐沙班組死亡、MI及卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，權(quán)衡利伐沙班6個(gè)劑量組的療效和安全性后，確定以2.5 mg每日2次和5 mg每日2次方案進(jìn)入Ⅲ期研究[27]。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究15 526例高危ACS患者發(fā)現(xiàn)，利伐沙班組的心血管死亡、MI及卒中風(fēng)險(xiǎn)相比安慰劑組降低了16%，然而非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)嚴(yán)重出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)分別增加了4倍和3倍，但利伐沙班組未見(jiàn)致死性出血病例，且該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)經(jīng)權(quán)衡獲益風(fēng)險(xiǎn)比后認(rèn)為利伐沙班2.5 mg每日2次方案效果最佳[28]。

2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)ST段抬高型心肌梗死指南首次提出，針對(duì)DAPT治療(口服阿司匹林+氯吡格雷)且出血低?；颊呖赏扑]使用小劑量利伐沙班(2.5 mg每日2次)(Ⅱb，B)治療約1年。而后，歐盟委員會(huì)擴(kuò)展了小劑量利伐沙班(2.5 mg每日2次)的適應(yīng)證，批準(zhǔn)該品小劑量用于預(yù)防心肌標(biāo)志物升高的ACS成人患者的血栓性事件發(fā)生，但該適應(yīng)證在中國(guó)尚未獲批。但應(yīng)注意切勿將該品用于替格瑞洛或普拉格雷聯(lián)用中，對(duì)于年齡>75歲或體質(zhì)量<60 kg、有卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)病史患者應(yīng)慎用。丁宇等[29]報(bào)道稱，44例高齡血栓栓塞性疾病患者口服利伐沙班10 mg/d，另46例予適量華法林口服治療，以新發(fā)靜脈血栓、再發(fā)靜脈血栓、非致死性肺栓塞、急性腦血管事件和心血管事件為主要療效終點(diǎn)，以大出血或臨床有意義的出血、肝腎功能?chē)?yán)重惡化為主要安全性終點(diǎn)，對(duì)兩組患者進(jìn)行1、3、6及12個(gè)月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，兩組患者的主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率和主要安全性終點(diǎn)發(fā)生率無(wú)顯著性差異，說(shuō)明10 mg/d利伐沙班用于高齡血栓栓塞性疾病患者的療效和安全性與華法林相當(dāng)，且使用利伐沙班治療期間無(wú)需監(jiān)測(cè)，用藥更加方便，患者依從性良好。

Weitz等[21]在評(píng)價(jià)利伐沙班片治療靜脈血栓栓塞的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究中，納入經(jīng)篩選的3365例靜脈血栓栓塞患者為研究對(duì)象，對(duì)比20 mg利伐沙班、10 mg利伐沙班和100 mg阿司匹林的抗凝治療效果，以癥狀復(fù)發(fā)、致死性或非致死性靜脈血栓栓塞為主要療效結(jié)局，以大出血為安全結(jié)局。結(jié)果顯示：主要療效結(jié)局發(fā)生率1107例經(jīng)20 mg利伐沙班片治療后為1.5%，1127例經(jīng)10 mg利伐沙班片治療后為1.2%，而1131例經(jīng)100 mg阿司匹林治療后為4.4%；20 mg利伐沙班與100 mg阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)比為0.34，95% CI為0.20，0.59，10 mg利伐沙班與100 mg阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)比為0.26，95% CI為0.14，0.47，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；20 mg利伐沙班、10 mg利伐沙班及100 mg阿司匹林的大出血發(fā)生率分別為0.5%、0.4%及0.3%，臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率分別為2.7%、2.0%及1.8%，3組間不良事件發(fā)生率相似。這項(xiàng)研究反映靜脈血栓栓塞患者在接受持續(xù)抗凝治療中，無(wú)論是選擇治療劑量利伐沙班還是預(yù)防性劑量利伐沙班，患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯小于阿司匹林，且并未增加出血事件。說(shuō)明本品沒(méi)有顯著的劑量相關(guān)性，但能降低癥狀復(fù)發(fā)、致死性及非致死性靜脈血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，療效及安全性較阿司匹林更佳。

周沁等[30]回顧性分析了不同劑量利伐沙班片治療急性靜脈血栓栓塞患者的療效發(fā)現(xiàn)，組1起初口服利伐沙班15 mg每日2次，連續(xù)治療21 d，后改為利伐沙班20 mg每日1次口服，能快速縮短D-二聚體下降至正常時(shí)間，療效優(yōu)于組2(20 mg每日1次口服)和組3(10 mg每日1次口服)，且組1并未增加嚴(yán)重出血事件和肝腎功能損害發(fā)生率。提示本品劑量與有效性存在相關(guān)性。劉秀等[31]回顧性分析發(fā)現(xiàn)，選用利伐沙班治療3個(gè)月及以上的30例下肢深靜脈血栓形成患者(利伐沙班組)用藥時(shí)間較選用華法林治療的21例下肢深靜脈血栓形成患者(華法林組)更短，靜脈通暢率可高達(dá)85.7%，再通率也明顯提高，均明顯高于華法林組。該項(xiàng)試驗(yàn)說(shuō)明利伐沙班能提高下肢深靜脈血栓形成患者患病血管再通率。白云飛等[32]前瞻性分析本品與低分子肝素預(yù)防老年全髖關(guān)節(jié)置換后的效果發(fā)現(xiàn)，置換術(shù)后6 h口服利伐沙班2周的觀察組，術(shù)后1、2周血清D-二聚體水平、深靜脈血栓形成發(fā)生率明顯降低，且置換術(shù)后1～4周股淺靜脈及腘靜脈管徑有明顯擴(kuò)張，以上改善效果均優(yōu)于置換術(shù)后6 h選擇低分子肝素皮下注射5周的對(duì)照組，但觀察組的隱性失血量及總失血量較多，臨床需加以重視。

黨永康等[33]研究顯示，68例急性肺栓塞患者術(shù)后抗凝分別使用利伐沙班(初始15 mg每日2次口服治療3周后，調(diào)整為20 mg每日1次，持續(xù)治療至少3個(gè)月)和低分子肝素(5000 U每12小時(shí)皮下注射，持續(xù)治療3～4 d)+華法林(3 mg口服，持續(xù)治療3個(gè)月)治療，利伐沙班組和傳統(tǒng)抗凝組(低分子肝素橋接華法林)在近期隨訪中的血漿D-二聚體和動(dòng)脈氧分壓較治療前有顯著性改善，但組間療效不存在差異性，且在二次隨訪過(guò)程中，利伐沙班組出血及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率較傳統(tǒng)抗凝組明顯降低，提示利伐沙班(20 mg/d)的有效性與低分子肝素+華法林治療相當(dāng)，但安全性高于傳統(tǒng)抗凝治療，極大提高了患者的治療依從性，減輕了患者的用藥負(fù)擔(dān)。

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照、多中心臨床研究納入14 264例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，探討利伐沙班組(20 mg每日1次口服)與陽(yáng)性對(duì)照組(華法林+安慰劑量的利伐沙班)的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班組卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞發(fā)生率明顯降低，而兩組臨床重大及非重大出血事件發(fā)生率未見(jiàn)顯著性差異，但利伐沙班組顱內(nèi)出血發(fā)生率、重要器官出血發(fā)生率及出血相關(guān)病死率明顯降低，提示口服利伐沙班能替代華法林有效預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中的發(fā)生[34]。Halperin等[35]研究認(rèn)為，老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者應(yīng)用利伐沙班的有效性和安全性良好，能有效替代華法林預(yù)防卒中和血栓事件的發(fā)生。近年文獻(xiàn)報(bào)道，心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)患者圍術(shù)期行利伐沙班抗凝治療取得滿意效果[36]。Lakkireddy等[37]開(kāi)展了一項(xiàng)預(yù)防心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)患者出血和血栓栓塞事件的多中心、前瞻性、觀察性研究，結(jié)果顯示，利伐沙班抗凝治療后30 d內(nèi)，主要出血并發(fā)癥、小出血并發(fā)癥和血栓栓塞發(fā)生率并未增加，較華法林抗凝治療組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示將利伐沙班應(yīng)用于心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后的持續(xù)抗凝治療，預(yù)防出血和血栓栓塞事件效果滿意，可替代華法林治療。

4 小結(jié)

動(dòng)脈血栓栓塞性疾病治療以DAPT為主，抗凝血為輔。新型抗凝劑利伐沙班片具有抗凝療效確切、口服生物利用度高、安全性高、與食物-藥物相互作用少、無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)及調(diào)整藥物劑量等特點(diǎn)，能起到與華法林等抗凝藥物相似的效果，可有效預(yù)防血栓栓塞事件和心血管事件的發(fā)生，且并未增加明顯出血事件。利伐沙班片治療下肢深靜脈血栓形成可提高下肢患病靜脈再通率，但需重視臨床隱性失血情況。急性肺栓塞患者術(shù)后抗凝使用利伐沙班的療效與傳統(tǒng)抗凝療效相當(dāng)，但本品安全性更佳，可提高患者治療耐受性。長(zhǎng)期應(yīng)用利伐沙班片治療有中高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的效果確切，安全性良好，預(yù)防出血和血栓栓塞事件的效果滿意，可替代華法林治療。

利伐沙班片治療出血風(fēng)險(xiǎn)高的疾病時(shí)需嚴(yán)格把控治療適用證。值得注意的是本品針對(duì)年齡>75歲或體質(zhì)量<60 kg、有卒中和TIA病史及已接受替格瑞洛或普拉格雷聯(lián)用者應(yīng)慎用，但該抗栓方案雖已在歐盟國(guó)家獲得批準(zhǔn)，但國(guó)內(nèi)仍未獲批，臨床仍需開(kāi)展大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照、平行、前瞻性試驗(yàn)和臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以提高利伐沙班片使用規(guī)范性、安全性及藥物經(jīng)濟(jì)性。