郭芮彤，于 鋒*，徐 航，葛衛(wèi)紅中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京0009；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京0009

質(zhì)子泵抑制劑對華法林抗凝效果影響的研究進(jìn)展

郭芮彤1，于 鋒1*，徐 航2*，葛衛(wèi)紅2
1中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京210009；2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京210009

臨床聯(lián)用華法林與質(zhì)子泵抑制劑的情況很多，鑒于華法林的治療窗較窄，聯(lián)用是否會影響華法林抗凝作用和增加出血風(fēng)險，目前尚無定論。本文通過整合和分析國內(nèi)外相關(guān)臨床研究的證據(jù)，探討各種質(zhì)子泵抑制劑與華法林相互作用的機(jī)制和細(xì)胞色素P450（cytochrome P450）的CYP2C19基因多態(tài)性對兩者相互作用的影響，發(fā)現(xiàn)華法林與泮托拉唑、雷貝拉唑聯(lián)用相對較安全，但各研究對蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑與華法林的相互作用是否具有臨床意義仍存在爭議，亟須進(jìn)行前瞻性的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照研究。

質(zhì)子泵抑制劑；華法林；藥物相互作用

華法林是使用最為廣泛的雙香豆素類口服抗凝藥物，常用于心臟瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后的抗凝治療。由于心腦血管疾病患者易患應(yīng)激性胃黏膜損傷，加之華法林可能通過直接或間接作用損傷胃黏膜，需要采用質(zhì)子泵抑制劑 （proton pump inhibitors，PPIs）預(yù)防和治療消化道潰瘍和消化道出血[1]，因此華法林與PPIs的聯(lián)用比較常見。

但鑒于華法林較窄的治療窗，必須嚴(yán)密監(jiān)測血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）來調(diào)整華法林的劑量。尤其當(dāng)與其他藥物同時聯(lián)用時，需要注意是否會影響華法林抗凝效果[2]。而PPIs的使用是否會增加華法林的出血風(fēng)險和需要減少華法林劑量，目前的研究對此尚無定論[3]。本文通過整合和分析國內(nèi)外相關(guān)研究的證據(jù)，探討各種PPIs與華法林相互作用的機(jī)制和細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）的CYP2C19基因多態(tài)性對兩者相互作用的影響，從而盡可能減少聯(lián)用的出血風(fēng)險，對于指導(dǎo)臨床合理使用PPIs和華法林具有重要意義。

1 華法林與質(zhì)子泵抑制劑相互作用的機(jī)制

1.1 華法林的代謝途徑

華法林是等量消旋異構(gòu)體S和R的混合物，兩者在肝內(nèi)代謝有立體選擇性，分別被不同酶代謝，S-華法林主要經(jīng)CYP2C9代謝，R-華法林可被細(xì)胞色素P450酶CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4代謝成無活性代謝產(chǎn)物[4]。S-華法林的抗凝活性是R-華法林的3到5倍，但前者清除相對也較快[5]。

1.2 質(zhì)子泵抑制劑的代謝途徑

PPIs在體內(nèi)主要經(jīng)過CYP2C19代謝，部分經(jīng)CYP3A4代謝[6-8]（雷貝拉唑除外[9]）， 它們是CYP2C19底物以及其抑制劑，但每種PPIs競爭性抑制CYP2C19的程度各不相同[10]。瑞典學(xué)者Li等[11]首次在體外試驗(yàn)證實(shí)，PPIs對CYP2C19的抑制程度依次為蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。臨床中常用各種質(zhì)子泵抑制劑的代謝途徑特點(diǎn)見表1。

1.3 質(zhì)子泵抑制劑對華法林抗凝效果的影響

R-華法林和大部分PPIs（雷貝拉唑除外）均經(jīng)過CYP2C19在肝臟代謝[6]，故兩者合用時可能會共同競爭CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)。PPIs競爭性抑制CYP2C19，從而抑制R-華法林的代謝和清除，使華法林體內(nèi)聚集，半衰期延長，血藥濃度增高，致PT和INR值升高[14]，抗凝活性增強(qiáng)[13，15]。有研究[16]顯示，這種影響發(fā)生在奧美拉唑給藥數(shù)天后，且與其給藥劑量有關(guān)。尤其是當(dāng)PPIs的血藥濃度較高時，與CYP2C9的親和力增高，因此會競爭性抑制抗凝活性較強(qiáng)的S-華法林的代謝，發(fā)生較明顯的相互作用，需要嚴(yán)密監(jiān)測INR值[17]。也有可能由于PPIs抑制了胃中胃酸的分泌，升高了pH，因此加速了華法林的吸收[15]，使華法林抗凝作用增強(qiáng)。

表1 質(zhì)子泵抑制劑的代謝特點(diǎn)

也有研究[18]認(rèn)為，由于機(jī)體可能同時代償性地增加了華法林R-和S-對映體的還原代謝產(chǎn)物和自身的腎臟清除，或由于PPIs是與具有較弱抗凝作用的R-華法林發(fā)生相互作用[19]，并不影響抗凝作用較強(qiáng)的S-華法林的代謝，所以增強(qiáng)華法林的作用微弱，故兩者合用可能并不影響華法林的抗凝作用。

1.4 CYP2C19基因多態(tài)性與兩者相互作用的相關(guān)性

PPIs（雷貝拉唑除外）和R-華法林的代謝均受CYP2C19基因多態(tài)性影響[6，9，20]，CYP2C19的微小突變即可影響兩者在肝臟中的藥動學(xué)和藥效學(xué)，因此PPIs對華法林抗凝作用的影響可能與患者的CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)。根據(jù)不同個體基因型，可分為純合子快代謝型 （extensive metabolizer，EM）、中間代謝型 （雜合子快代謝型，intermediate metabolizer，IM）和慢代謝型（poor metabolizer，PM）[8]。在亞洲有65%～70%的人是中間代謝型或慢代謝者，白種人僅占20%～25%[21]。從表2看出CYP2C19慢代謝型患者，PPIs對華法林的抗凝作用影響較小，中間代謝型且合并使用蘭索拉唑者影響較大，純合子快代謝型患者的影響是否具有臨床意義仍存在爭議，至于PPIs對華法林抗凝作用的影響與何種基因型相關(guān)及是否具有臨床意義，還須深入研究。

2 不同質(zhì)子泵抑制劑與華法林相互作用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2.1 兩者相互作用具有臨床意義

美國FDA官網(wǎng)中的各種PPIs的說明書[24]指出，PPIs與華法林合用時，延遲了華法林的清除，而且上市后已經(jīng)有報道顯示此種相互作用，增加了PT值和INR值，從而可能導(dǎo)致異常的出血甚至死亡，因此兩者合用時最好監(jiān)測INR值和PT值。有報道[25]指出與單獨(dú)服用華法林相比，同時服用PPIs和華法林的患者更容易出血，而且可以解釋某些服用華法林的患者間歇使用PPIs期間所造成的抗凝效果的波動。這說明兩者的相互作用在一定程度上還是增強(qiáng)了華法林的抗凝作用，具有一定的臨床意義，英國制藥工業(yè)協(xié)會也曾對合用的風(fēng)險進(jìn)行警告[26]。曾有病例報道過奧美拉唑與華法林聯(lián)用致INR值升高的個案[13，27-29]。早期也有研究[30]報道了在奧美拉唑、蘭索拉唑與華法林及其他藥物的相互作用中，與單獨(dú)使用華法林相比，奧美拉唑、蘭索拉唑與華法林的相互作用在老年患者中所致的藥物不良反應(yīng)（包括出血事件）發(fā)生率最高，臨床使用時須注意。另一項(xiàng)研究[31]顯示，PPIs與華法林合用時華法林的劑量相比于單獨(dú)使用華法林的對照組有顯著性差異。

近期，有研究[32]認(rèn)為，蘭索拉唑與華法林的相互作用是導(dǎo)致華法林INR值升高的一個獨(dú)立影響因素（P＜0.05），奧美拉唑和埃索美拉唑可以增強(qiáng)華法林的抗凝作用[33-34]，且奧美拉唑可使平均華法林使用劑量減少16.7%[4]。另一項(xiàng)研究[7]對心臟外科術(shù)后服用華法林同時聯(lián)用蘭索拉唑（15 mg·d-1）或雷貝拉唑（10 mg·d-1）的患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對比，雷貝拉唑組在術(shù)后第4天監(jiān)測的初始INR（1.66±0.87）相比于蘭索拉唑組（2.06±1.03）顯著降低（P=0.0011），當(dāng)發(fā)生出血并發(fā)癥時，蘭索拉唑組的平均INR值增至3.95，雷貝拉唑組未出現(xiàn)出血并發(fā)癥。因此該文認(rèn)為蘭索拉唑增強(qiáng)了華法林的抗凝效果和術(shù)后出血事件，應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用，若聯(lián)用時需要監(jiān)測，而雷貝拉唑則可以安全地與華法林合用。王尚昆等[1]研究表明，在華法林抗凝治療時加用奧美拉唑后可有效預(yù)防消化道出血事件的發(fā)生，不良心血管事件發(fā)生率也未見明顯增加，且輕度增強(qiáng)了華法林的抗凝療效。因此需要調(diào)整華法林劑量以維持在標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度，減少出血等不良反應(yīng)。

2.2 兩者相互作用不具有臨床意義

2003年FDA通過對服用奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑的人群可能發(fā)生的藥物相互作用做了一項(xiàng)大型回顧分析[17]，結(jié)果表明，雖然華法林與三者相互作用的報道最為頻繁，但發(fā)生數(shù)量非常低，也并未導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥（如出血）發(fā)生。因此，可能只有在較少的易感人群中兩者的相互作用影響較顯著，才需要調(diào)整華法林劑量。早期一項(xiàng)隨機(jī)交叉臨床研究[19]認(rèn)為，21名年齡在20～36歲的健康志愿者，同時服用華法林和奧美拉唑后，與單服華法林組相比，奧美拉唑通過作用于CYP450酶系而延緩華法林的清除，致使輕微的R-華法林平均血藥濃度具有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加（12%），而抗凝活性更強(qiáng)的S-華法林濃度未變，且凝血酶原時間輕微升高（11%），但奧美拉唑?qū)θA法林輕微升高的抗凝作用不具有臨床意義，不需要調(diào)整華法林劑量。同樣，一些臨床試驗(yàn)[35]表明，蘭索拉唑和泮托拉唑在健康志愿者中也不影響華法林的藥動學(xué)和藥效學(xué)。Unge等[36]給35名連續(xù)使用華法林抗凝的患者口服奧美拉唑20 mg·d-1，共3周；經(jīng)過2個中心隨機(jī)雙盲對照、交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，R-華法林的平均血漿濃度增加9.5%，S-華法林不受影響；凝血酶原時間也沒有顯著性改變（奧美拉唑組為106 s，安慰劑組為98 s），所以兩者相互作用的臨床意義并不明顯。對于埃索美拉唑，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究[37]表明，它通過競爭性抑制CYP2C19，對持續(xù)使用華法林患者的R-華法林的代謝具有輕微的抑制作用，使其血漿濃度增高13%，因?yàn)樵诎Ｋ髅览蛐∮?0 mg·d-1的使用劑量下是不會對CYP2C9有抑制作用的，因此對S-華法林代謝無影響，凝血時間也沒有改變。Andersson等[38]也認(rèn)為埃索美拉唑?qū)-華法林血漿濃度的輕微的影響不足以影響華法林使用的安全性，不需要監(jiān)測INR。由于雷貝拉唑主要經(jīng)過非酶代謝途徑，與細(xì)胞色素P450同工酶親和力低，故不影響華法林的清除[39]。

近期一些大樣本、隨訪期較長的回顧性研究[3，40]認(rèn)為，PPIs并不增加華法林的抗凝作用、INR值和出血風(fēng)險，不需要監(jiān)測和調(diào)整華法林劑量。對于蘭索拉唑和雷貝拉唑，Ito等[41]也回顧性地評估了兩者與華法林的相互作用，該研究納入了161例經(jīng)過導(dǎo)管射頻消融術(shù)的房顫患者，術(shù)前已服用適合劑量的華法林，術(shù)后給予胃腸道不適的患者15 mg蘭索拉唑（62例）或者10 mg雷貝拉唑（63例）。結(jié)果顯示，給予PPI前以及3個月后蘭索拉唑組 [（4.0±1.2）mg·d-1vs （4.1±1.2）mg·d-1，P=NS]或雷貝拉唑組[（3.8±1.0）mg·d-1vs（3.8±1.1）mg·d-1，P=NS]的華法林劑量未有顯著差異，同樣，兩組INR也未有顯著差異：蘭索拉唑組[（1.9±0.3）mg·d-1vs（2.0±0.5）mg·d-1，P=NS]、雷貝拉唑組 [（2.1±0.4）mg·d-1vs（2.1±0.5）mg·d-1，P=NS）]。因此，蘭索拉唑、雷貝拉唑可以與華法林安全地合用。

3 新型質(zhì)子泵抑制劑對華法林抗凝效果的影響

與上述5種不可逆性質(zhì)子泵抑制劑不同，Jung等[2]對新型可逆性質(zhì)子泵抑制劑瑞伐拉贊與華法林潛在的相互作用進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)15名聯(lián)用瑞伐拉贊與華法林的患者，73.3%（11/15）的患者在加用瑞伐拉贊后，華法林的抗凝作用反而降低（超過30%），PT值也比單獨(dú)使用華法林時明顯縮短（P＜0.05），而且這種華法林抑制作用可能是累積劑量依賴型的，機(jī)制可能為華法林代謝酶的誘導(dǎo)、維生素K代謝的改變和華法林的拮抗。

4 討 論

數(shù)據(jù)庫Lexi-Comp Online[42]將與華法林有相互作用的PPIs進(jìn)行了危險分級，見表3。

從以上兩者藥代動力學(xué)的特點(diǎn)和諸多臨床證據(jù)看出，華法林與泮托拉唑、雷貝拉唑聯(lián)用相對較安全，但各研究對蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑與華法林的相互作用是否具有臨床意義仍存在爭議，原因可能這些臨床研究還存在一定的局限性：屬回顧性單中心研究、隨訪時間短、樣本量少、各研究PPIs使用的劑量和時間長短不同、未考慮CYP2C19基因多態(tài)性以及研究對象存在選擇偏倚，且吸煙、飲酒、其他藥物使用情況不詳?shù)取?/p>

5 小 結(jié)

PPIs與華法林之間的相互作用在臨床中是否會影響PT、INR值以及是否需要調(diào)整華法林劑量，還亟須進(jìn)行前瞻性的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，其相互作用機(jī)制及與CYP2C19基因多態(tài)性的相關(guān)性也須深入研究。這為臨床華法林聯(lián)用PPIs時對PPIs的選擇提供依據(jù)，以降低華法林使用中的出血風(fēng)險，并宜選用相互作用相對較小的PPIs。

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Development of the Impact on Anticoagulation Effect of Warfarin by Proton Pump Inhibitors

GUO Rui-tong1,YU Feng1*,XU Hang2*,GE Wei-hong2
1Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,Jiangsu,China;2De-partment of Pharmacy,Drum Tower Hospital,Nanjing University,Nanjing,210009,Jiangsu,China

Warfarin is often combined with a proton pump inhibitor in clinical application.While considering the narrow therapeutic window of warfarin,whether the combination will affect the anticoagulant effect of warfarin and increase the risk of bleeding,the current studies on this are inconclusive.By integrating and analyzing related clinical researches at home and abroad,exploring the mechanism of interaction between proton pump inhibitors and warfarin and the influence of cytochrome P450(CYP)CYP2C19gene polymorphism on the interaction,we found thatthe combination ofwarfarin with pantoprazole or rabeprazole is relatively safe,but the clinical significance of interactions between warfarin and lansoprazole,omeprazole and esomeprazole remain controversial.So multicenter,randomized,doubleblind and controlled prospective studies are in urgent need.

Proton pump inhibitors;Warfarin;Drug interaction

R969.2

A

1673-7806（2015）05-479-05

郭芮彤，女，碩士生 E-mail:yd_grt@163.com

*通訊作者于鋒，男，教授 E-mail:yufengcpu@163.com徐航，女，副主任藥師 E-mail:xiaochongzi78@sina.com

2015-06-18

2015-07-01