肖 芳，張金立，閆紅麗，楊 凱，李愛軍，李永樂

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是麻醉術(shù)后常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,表現(xiàn)為部分中樞神經(jīng)功能異常[1]。POCD常導(dǎo)致患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)而影響術(shù)后康復(fù)及生活質(zhì)量[2]。腹部急癥起病急驟、損傷明顯、病情危急，常采用開腹手術(shù)治療，患者常因疼痛致諸多生理、病理變化，影響術(shù)后恢復(fù)[3]。術(shù)后鎮(zhèn)痛是臨床麻醉重要組成部分，皮下患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled subcutaneous analgesia, PCSA)具有鎮(zhèn)痛效果好、操作簡(jiǎn)單、安全的優(yōu)勢(shì)，受到麻醉醫(yī)生的青睞。舒芬太尼目前常用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果確切，但使用劑量較大時(shí)易引起呼吸抑制、嗜睡及POCD等不良反應(yīng)[4]。新型環(huán)氧酶-2(COX-2)特異性抑制劑帕瑞昔布鈉，憑借鎮(zhèn)痛穩(wěn)定、給藥途徑多樣等優(yōu)點(diǎn)備受關(guān)注[5]。本研究旨在探討帕瑞昔布鈉PCSA對(duì)腹部閉合性損傷患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年12月保定市第一中心醫(yī)院肝膽、胃腸外科收治的急性腹部閉合性損傷患者80例，均于傷后12 h在全麻下行開腹手術(shù)治療。80例中男52例，女28例；年齡18～62(52.97±6.99)歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ級(jí)56例，Ⅱ級(jí)24例；穿透性腹部創(chuàng)傷指數(shù)(PATI)9分9例，10分11例，11分15例，12分17例，13分14例，14分11例，15分3例；致傷原因：車禍傷35例，鈍器擊打傷22例，重物砸傷11例，高空墜落傷8例，其他原因4例；損傷部位：肝膽35例，胰脾30例，胃腸23例；多臟器損傷8例，單臟器損傷72例。根據(jù)術(shù)后PCSA藥物不同將80例患者均分為帕瑞昔布鈉組及對(duì)照組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 術(shù)后采用不同藥物持續(xù)皮下患者自控鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷兩組一般資料比較

1.2入排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合外科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]及手術(shù)指征；②小學(xué)及以上文化程度，有一定認(rèn)知能力；③體質(zhì)量40～85 kg；④ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)；⑤PATI評(píng)分9～15分。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴心理、精神疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②術(shù)前簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)評(píng)分≤23分者；③伴嚴(yán)重肝、腎、肺功能損害及代謝性疾病者；④藥物依賴、酒精依賴、吸毒者；⑤傷前3 d內(nèi)服用非甾體類抗炎藥或?qū)ζ溥^敏者；⑥術(shù)前意識(shí)障礙者。

1.2.3剔除標(biāo)準(zhǔn)：①用藥后未做好檢測(cè)記錄者；②術(shù)中出血>800 ml及手術(shù)時(shí)間>4 h者；③中途改變手術(shù)方式者；④臨床資料欠缺者。

1.3麻醉及鎮(zhèn)痛方法

1.3.1麻醉方法：入室后建立雙靜脈通路，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓、心率、脈搏、血氧飽和度(SpO2)、心電圖、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)等。麻醉誘導(dǎo):咪達(dá)唑侖0.04 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、羅庫溴銨0.8 mg/kg順序靜脈滴注。氣管插管后機(jī)械通氣，潮氣量6～8 ml/kg，頻率12～14/min，維持PETCO235～45 mmHg。麻醉維持:丙泊酚2～4 mg/(kg·h)和瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)靜脈滴注，1%～2%七氟醚吸入，術(shù)中腦電雙頻指數(shù)維持在45～55。

1.3.2術(shù)后鎮(zhèn)痛方案：兩組術(shù)后均使用PCSA。對(duì)照組PCSA藥物為舒芬太尼0.9 μg/(kg·d)+托烷司瓊10 mg+0.9%氯化鈉注射液150 ml，帕瑞昔布鈉組PCSA藥物在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入帕瑞昔布鈉120 mg。負(fù)荷劑量2 ml，背景輸注速率2 ml/h，當(dāng)視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale， VAS)>5分時(shí)實(shí)行單次按壓，按壓劑量0.5 ml，鎖定時(shí)間為1 min，至VAS評(píng)分≤3分。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1鎮(zhèn)痛效果：比較兩組麻醉清醒時(shí)及術(shù)后2、6、12、24 h時(shí)VAS評(píng)分[7]。記錄術(shù)后2 h內(nèi)、術(shù)后2～6 h、術(shù)后6～12 h、術(shù)后12～24 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)。

1.4.2認(rèn)知功能及POCD發(fā)生率：于術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、7 d采用MMSE量表評(píng)估患者認(rèn)知功能[8]。術(shù)后MMSE量表評(píng)分較術(shù)前下降≥2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差即診斷為POCD[9]，記錄術(shù)后7 d內(nèi)POCD發(fā)生率。

1.4.3血漿中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100β)、β淀粉樣蛋白(Aβ)水平：于術(shù)前1 d及術(shù)后2、12、24 h取患者靜脈血，采用免疫熒光法檢測(cè)S100β,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Aβ水平。

1.4.4藥物不良反應(yīng)：記錄兩組術(shù)后7 d內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1鎮(zhèn)痛效果比較 帕瑞昔布鈉組患者術(shù)后2、6、12 h VAS評(píng)分，術(shù)后2 h內(nèi)、術(shù)后2～6 h、術(shù)后6～12 h、術(shù)后12～24 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)均顯著低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2、表3。

表2 術(shù)后采用不同藥物持續(xù)皮下患者自控鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷兩組不同時(shí)點(diǎn)疼痛視覺模擬評(píng)分比較分)

表3 術(shù)后采用不同藥物持續(xù)皮下患者自控鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷兩組不同時(shí)點(diǎn)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)比較次)

2.2認(rèn)知功能評(píng)價(jià)及POCD發(fā)生率比較 兩組術(shù)后1、3 d MMSE評(píng)分均顯著低于術(shù)前,而且帕瑞昔布鈉組術(shù)后1、3 d MMSE評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；帕瑞昔布鈉組術(shù)后7 d內(nèi)POCD發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 術(shù)后采用不同藥物持續(xù)皮下患者自控鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷兩組術(shù)前術(shù)后MMSE評(píng)分及POCD發(fā)生率比較

2.3血漿S100β、Aβ水平比較 兩組術(shù)后2、12、24 h血漿S100β較術(shù)前顯著升高，術(shù)后2、12 h血漿Aβ較術(shù)前亦顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；帕瑞昔布鈉組術(shù)后2、12、24 h血漿S100β顯著低于對(duì)照組,術(shù)后2、12 h Aβ亦顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 術(shù)后采用不同藥物持續(xù)皮下患者自控鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷兩組術(shù)前術(shù)后血漿S100β、Aβ比較

2.4不良反應(yīng)比較 兩組術(shù)后總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.738，P=0.390)。見表6。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。

表6 術(shù)后采用不同藥物持續(xù)皮下患者自控鎮(zhèn)痛的腹部閉合性損傷兩組藥物不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

腹部閉合性損傷手術(shù)患者術(shù)前多已存在明顯損傷，其術(shù)后鎮(zhèn)痛變得更為復(fù)雜，因此對(duì)其術(shù)后鎮(zhèn)痛方式及藥物進(jìn)行探討就顯得尤為重要。帕瑞昔布鈉是一種對(duì)COX-2有抑制作用的非甾體類抗炎藥,其特異性抑制COX-2的同時(shí)還可阻斷花生四烯酸合成前列腺素進(jìn)而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用[10-11]，常作為多模式鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)藥物。基礎(chǔ)研究表明,帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能顯著改善神經(jīng)損傷后大鼠的神經(jīng)病理性疼痛[12]。且研究證實(shí)，帕瑞昔布鈉用于術(shù)后鎮(zhèn)痛能有效緩解多種外科疾病的術(shù)后疼痛[13]，而無明顯不良反應(yīng)。PCSA憑操作簡(jiǎn)單方便的優(yōu)勢(shì)成為目前應(yīng)用最廣泛的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式。故本研究選擇肝膽、胰腺、脾臟、胃腸道急性損傷患者作為研究對(duì)象，將帕瑞昔布鈉聯(lián)合舒芬太尼用于PCSA，結(jié)果顯示雙藥聯(lián)合較舒芬太尼單用鎮(zhèn)痛效果顯著。

POCD是指手術(shù)及麻醉后患者記憶力、定向力、辨別力、注意力、自知力、抽象思維、行為性格等方面出現(xiàn)障礙，同時(shí)伴有社會(huì)活動(dòng)能力減退，即人格社交能力的改變[14]，是麻醉后常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[15]。急性腹部閉合性損傷患者術(shù)前多存在嚴(yán)重創(chuàng)傷、失血、低氧血癥、煩躁不安、抑郁等,且因起病急驟，多選擇全麻下開放手術(shù)治療，術(shù)中組織損傷較大，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)中出血多，術(shù)后疼痛劇烈，可致腦組織血液灌注減少，易誘發(fā)POCD[16]。帕瑞昔布鈉腦保護(hù)機(jī)制可能是花生四烯酸代謝途徑改變，引發(fā)前列腺素類物質(zhì)和氧自由基生成減少[17-18]。長(zhǎng)期預(yù)防性應(yīng)用非甾體類抗炎藥可降低阿爾茲海默病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。舒芬太尼易通過血腦屏障，作用于大腦皮質(zhì)、外周神經(jīng)及脊髓背角內(nèi)的μ阿片受體，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大。本研究將帕瑞昔布鈉聯(lián)合舒芬太尼應(yīng)用于PCSA能改善腹部閉合性損傷患者術(shù)后1、3 d MMSE評(píng)分，降低術(shù)后早期POCD發(fā)生率，推測(cè)可能與帕瑞昔布鈉與舒芬太尼協(xié)同作用有關(guān)。

人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及施萬細(xì)胞胞液中可測(cè)到S100β，它干擾著神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，影響腦學(xué)習(xí)、記憶能力。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受損，S100β釋放入血，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生干擾作用[20]。血S100β水平升高可作為預(yù)測(cè)POCD發(fā)生的重要參數(shù)[21]。Aβ為淀粉樣前體蛋白,可致腦組織淀粉樣變及腦細(xì)胞線粒體功能障礙,從而加速神經(jīng)細(xì)胞死亡,引起相關(guān)神經(jīng)功能病變[22]。血Aβ增多與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[23]。故檢測(cè)血漿S100β、Aβ水平對(duì)反映術(shù)后認(rèn)知功能改變具有重要參考價(jià)值。本研究顯示，帕瑞昔布鈉聯(lián)合舒芬太尼PCSA可顯著抑制腹部閉合性損傷患者術(shù)后血漿S100β、Aβ水平。

Aldington等[24]研究顯示，術(shù)后應(yīng)用帕瑞昔布鈉可增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，冠心病、心肌梗死患者應(yīng)慎用。本研究?jī)山M術(shù)后均未出現(xiàn)心血管事件及出血等不良反應(yīng)。阿片類藥物(舒芬太尼)鎮(zhèn)痛易誘發(fā)嘔吐惡心、皮膚瘙癢、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制等不良反應(yīng)[25]。本研究實(shí)現(xiàn)了阿片類藥物的節(jié)儉作用，術(shù)后早期治療相關(guān)不良事件帕瑞昔布鈉組略多于對(duì)照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上,帕瑞昔布鈉聯(lián)合舒芬太尼PCSA用于腹部閉合性損傷術(shù)后患者，操作方便，鎮(zhèn)痛效果好，可改善患者術(shù)后早期認(rèn)知功能，降低血漿S100β和Aβ水平，且未增加術(shù)后藥物不良反應(yīng)。