何艷菊，翁育清，黃海樂(lè)

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis， PC)指新生隱球菌感染所致的肺真菌病。早些年P(guān)C被普遍認(rèn)為僅好發(fā)于人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)陽(yáng)性等有免疫缺陷的人群，但近年研究(特別是我國(guó))發(fā)現(xiàn)，免疫功能正常者的PC病例報(bào)道越來(lái)越多，這得益于我們的診療技術(shù)和對(duì)PC認(rèn)識(shí)的逐步提高。但現(xiàn)實(shí)中，大部分PC病例初診誤診率仍十分高，主要與PC臨床表現(xiàn)多樣、影像學(xué)表現(xiàn)不典型有關(guān)。2018年1月—2019年6月我院確診HIV陰性的PC患者20例，大多誤診為肺癌或肺炎，本文就此20例進(jìn)行回顧性分析，以進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)PC的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2018年1月—2019年6月我院收治經(jīng)病理證實(shí)為肺隱球菌感染且HIV陰性患者20例，其中男14例，女6例；年齡29～64歲，平均年齡50.7歲；有基礎(chǔ)疾病17例，乙型肝炎感染12例，其中5例為隱性感染、2例為病毒復(fù)制期、余為病毒攜帶狀態(tài)，心血管疾病4例，肝硬化3例，近期手術(shù)后3例(2例為胃息肉切除術(shù)、1例為膀胱結(jié)石術(shù))，腫瘤2例，糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、胃炎及長(zhǎng)期服用潑尼松各1例，無(wú)任何基礎(chǔ)疾病3例。有明確貓狗動(dòng)物接觸史3例，潮濕環(huán)境接觸史1例。

1.2臨床表現(xiàn) 患者癥狀大多較輕，咳嗽11例，咳痰7例，胸痛3例，咯血2例，發(fā)熱1例,8例無(wú)任何癥狀。查體有濕啰音1例，其余無(wú)陽(yáng)性體征。所有患者無(wú)頭暈、頭痛、嘔吐、視物模糊、意識(shí)改變等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大致正常；C反應(yīng)蛋白升高4例，均值為10.6 mg/L；降鈣素原均無(wú)升高，紅細(xì)胞沉降率升高5例，均值為30.8 mm/h，HIV抗體均陰性。見(jiàn)表1。行隱球菌抗原檢測(cè)15例，陽(yáng)性7例；行GM試驗(yàn)11例，陽(yáng)性3例；7例行痰培養(yǎng)檢查均陰性。20例均無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，故均未行腦脊液檢查。

1.4影像學(xué)檢查 20例均行胸部CT檢查，12例病灶為多發(fā)，8例為單個(gè)病灶;病灶多位于下肺，位于右下肺14例，左下肺6例，右上肺6例，左上肺2例，右肺中葉1例；病灶多位于胸膜下(15例)，其中寬基底緊貼胸膜8例。病灶類型以結(jié)節(jié)型及腫塊型為主，其中結(jié)節(jié)型13例，腫塊型6例，混合型1例，見(jiàn)圖1；病灶有毛刺征者9例，有暈征及支氣管充氣征者各8例，有胸膜牽扯者5例，有空泡者3例。伴縱隔淋巴結(jié)增大4例，伴胸腔積液1例。病灶大多密度較高，增強(qiáng)掃描后以輕中度強(qiáng)化為主，輕度強(qiáng)化11例，中度強(qiáng)化5例,重度強(qiáng)化1例，無(wú)強(qiáng)化3例。

表1 人類免疫缺陷病毒陰性肺隱球菌病20例入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

1.5確診方法 20例均由經(jīng)皮肺穿刺活檢或手術(shù)病理證實(shí)為隱球菌感染，病理類型均為肉芽腫性變，極個(gè)別可見(jiàn)泡沫樣細(xì)胞，所有患者過(guò)碘酸雪夫染色(PAS)陽(yáng)性，六胺銀染色陽(yáng)性16例。1例手術(shù)切除病理報(bào)告為肺孢子菌肺炎，后經(jīng)外送上級(jí)醫(yī)院復(fù)核后確診為肺隱球菌感染。

1.6誤診情況 本文20例從有癥狀或檢查發(fā)現(xiàn)病灶到首次入院時(shí)間多為10 d至1個(gè)月，最長(zhǎng)者長(zhǎng)達(dá)2年；入院后到確診時(shí)間為5～65 d，平均19 d；從入院到使用抗真菌藥物時(shí)間為2～75 d，平均24 d。其中12例誤診為肺癌并予手術(shù)切除，誤診為普通肺炎5例經(jīng)抗感染治療無(wú)好轉(zhuǎn)，誤診為肺占位性病變3例。首次就診科室：胸外科10例、呼吸科8例、感染科2例。而感染科就診的2例，1例為初診誤診為肺癌，轉(zhuǎn)胸外科手術(shù)切除；另1例為初檢隱球菌抗原陽(yáng)性，按PC予氟康唑抗真菌治療1個(gè)月后病灶稍有吸收，但效果未達(dá)預(yù)期而就診胸外科，并擬診為肺癌而二次住院、手術(shù)切除。

1.7治療和預(yù)后 12例行外科手術(shù)切除，術(shù)后均未行抗真菌治療，術(shù)后3個(gè)月左右隨訪4例復(fù)查胸部CT無(wú)復(fù)發(fā)，5例術(shù)后復(fù)發(fā)再使用氟康唑抗真菌治療后病灶完全吸收，3例未復(fù)查；8例未經(jīng)手術(shù)治療,僅予氟康唑抗真菌治療后復(fù)查胸部CT示病灶均吸收好轉(zhuǎn)，其中1例治療6個(gè)月后病灶吸收50%以上，但服藥1年后病灶未完全吸收，遂予手術(shù)切除。

2 討論

新型隱球菌是一種普遍存在的致病性酵母菌，既往研究認(rèn)為它可在免疫缺陷人群中引起危及生命的感染[1]，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)流行病學(xué)研究和薈萃分析均發(fā)現(xiàn)，近十余年來(lái)PC發(fā)病率日益上升[2-3]，發(fā)病率現(xiàn)已位居肺真菌病的第三位[4]。國(guó)外研究顯示PC患者以免疫抑制人群為主[5]，而國(guó)內(nèi)PC患者大部分是非免疫抑制宿主。早些年有報(bào)道稱，20%～30%的隱球菌可能自然感染免疫功能正常的健康人[6]，但近期國(guó)內(nèi)也有個(gè)別報(bào)道稱76.1%的PC患者無(wú)明確誘發(fā)基礎(chǔ)疾病或易感因素[7]。與上述文獻(xiàn)略有不同，本研究納入患者完全無(wú)任何基礎(chǔ)疾病者僅有3例，除去腫瘤、肝硬化、糖尿病、手術(shù)及有使用激素史等易患因素，余7例均無(wú)明顯引發(fā)該病的基礎(chǔ)疾病或易感因素，與Vilchez等[8]研究結(jié)果相仿。目前暫無(wú)乙型肝炎與隱球菌感染是否有相關(guān)性的報(bào)道，但本研究入組患者有乙型肝炎史占比高達(dá)60.0%，這可能與二者發(fā)病均與免疫均能異常有關(guān)。唐吉仙等[9]在探討慢性乙型肝炎患者合并真菌感染一文中提到，患者除了免疫細(xì)胞下降外，乙型肝炎病毒復(fù)制也會(huì)使相關(guān)細(xì)胞因子下降，使不完善的免疫系統(tǒng)進(jìn)一步受損，從而為真菌感染創(chuàng)造可能。同時(shí)很多研究也表明，分泌干擾素-γ(IFN-γ)的人類Fcγ受體在各種傳染病的發(fā)病中扮演了很重要的角色，其中FcγRⅡB基因在隱球菌感染發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[10]，而IFN-γ在宿主感染隱球菌后啟動(dòng)的細(xì)胞免疫過(guò)程中擔(dān)任重要角色[11]。汪金林等[12]也指出免疫功能正常的PC患者血清中IFN-γ濃度顯著低于健康體檢者。故乙型肝炎和HIV陰性PC患者的發(fā)病可能都與IFN-γ水平低下有一定關(guān)系，提醒我們這類表面看上去免疫功能正常者實(shí)際上也可能存在隱匿性免疫功能缺陷。另外，既往研究認(rèn)為鴿糞在隱球菌的傳播中起重要作用，傳播途徑包括吸入空氣中的孢子、創(chuàng)傷性皮膚接種、進(jìn)食帶菌食物[13]，但本文患者均無(wú)鴿子或鴿糞接觸史，只有3例有貓狗等動(dòng)物接觸史，傳播源仍待進(jìn)一步考究。

與大多數(shù)報(bào)道一樣，本研究入選患者男性比例高，且好發(fā)于中年人[14]。但PC臨床表現(xiàn)缺乏特異性,輕者無(wú)任何癥狀體征,重者會(huì)有重癥肺炎表現(xiàn)，患者癥狀的輕重與有無(wú)基礎(chǔ)疾病及免疫功能有關(guān)[15]。本研究40.0%的患者完全無(wú)癥狀，余患者大多只有輕微咳嗽，而有潛在免疫力低下風(fēng)險(xiǎn)者(1例為鼻咽癌合并肝硬化、1例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并結(jié)核性胸膜炎及長(zhǎng)期使用激素患者)則有明顯的咳嗽、咳痰、胸痛癥狀，但因本研究納入病例數(shù)不多，故難以確定其相關(guān)性。

在影像學(xué)表現(xiàn)上，雖然PC影像學(xué)表現(xiàn)具有多形性和多變性[16]，但是也有一定特點(diǎn)，且與宿主免疫狀態(tài)有一定相關(guān)性，免疫功能正常者以結(jié)節(jié)、腫塊型多見(jiàn)，免疫缺陷者以肺炎滲出型多見(jiàn)[17]，本研究也有類似發(fā)現(xiàn)，與車思雨等[18]報(bào)道結(jié)果相仿。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PC病灶多分布于胸膜下，以兩肺下葉外帶多見(jiàn)，特別是右肺和下肺葉，且與胸膜關(guān)系密切，這可能是因隱球菌直徑較小，人體吸入后易到達(dá)細(xì)支氣管和終末支氣管等部位[19]，并在胸膜下腺泡中蔓延[20]。與曲霉菌感染等其他真菌感染不同，肺隱球菌感染病灶一般邊界較清晰，CT密度值大多較高，且增強(qiáng)掃描后輕中度強(qiáng)化，強(qiáng)化密度較均一，病灶內(nèi)少有壞死[21]。同時(shí)，合并空洞、胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)增大等伴發(fā)癥狀不多見(jiàn)。PC病灶伴有暈征，僅有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，但本報(bào)道合并暈征者占40.0%，與米玉成等[22]報(bào)道結(jié)果相仿。本文部分病例病灶有毛刺征，主要為結(jié)節(jié)型，與吳明[23]報(bào)道結(jié)果相符。腫塊、CT增強(qiáng)掃描后強(qiáng)化及毛刺征可能是誤診的幾個(gè)重要因素，而邊界清、合并暈征、無(wú)縱隔淋巴結(jié)增大等影像學(xué)表現(xiàn)可能是區(qū)別肺癌的要點(diǎn)。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白及降鈣素原等指標(biāo)無(wú)明顯升高。血清乳膠凝集試驗(yàn)(LA)作為無(wú)創(chuàng)性診斷方法在PC診斷中應(yīng)用較普遍，有著較高的敏感性及特異性[24]。值得注意的是，免疫功能正常患者LA陽(yáng)性率不高，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)LA陽(yáng)性者誤診率低，比LA陰性者能更早得到合理的治療。本文入選的多個(gè)病例因LA陰性而誤診為其他疾病并行手術(shù)切除等創(chuàng)傷性診療，故LA不是本病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，主要適用于早期篩查，臨床對(duì)LA陰性又不能排除PC者應(yīng)行肺活檢確診。

本文入選病例確診主要依賴于病理檢查，目前國(guó)內(nèi)取得病理組織主要依靠支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺，因PC病灶大多位于肺外帶或胸膜下，故經(jīng)皮肺穿刺活檢陽(yáng)性率會(huì)更高一些，故臨床報(bào)道經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)PC是一種快速有效的診斷方法[25]。且PC病理類型也跟宿主免疫狀態(tài)有關(guān)，免疫功能正常者病理常表現(xiàn)為非干酪性肉芽腫性變，可見(jiàn)隱球菌被巨噬細(xì)胞吞噬包裹；免疫功能低下或長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑者病理類型則多為粟粒肉芽腫及肺炎型[26]。本研究所有病例病理結(jié)果均為肉芽腫性變，PAS和六胺銀染色陽(yáng)性率均很高，特別是PAS，陽(yáng)性率為100%，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿[27]，但看到孢子的病例不多，故對(duì)于一些HE染色下不明原因的肉芽腫性變，應(yīng)加做特殊染色以提高診斷陽(yáng)性率。

本文入選病例誤診率高，與梅周芳等[15]報(bào)道的78.9%相仿。就誤診科室來(lái)說(shuō)，以胸外科最高，12例均誤診為肺癌而行外科手術(shù)切除，誤診率達(dá)100%，其次為呼吸科。但對(duì)比發(fā)現(xiàn)：①誤診肺癌者較誤診肺炎者年齡大，影像學(xué)表現(xiàn)以結(jié)節(jié)型為主，毛刺征較明顯，有分葉征表現(xiàn)；誤診肺炎者年紀(jì)較輕，結(jié)節(jié)型或腫塊型均有，暈征者較多，毛刺征少見(jiàn)，且無(wú)分葉征。由此可見(jiàn)，年齡大、合并有毛刺征和分葉征的結(jié)節(jié)，是誤診為肺癌的重要因素；而暈征有助于早期診斷PC，此結(jié)論與何劍等[28]結(jié)果相符。劉佳等[29]也發(fā)現(xiàn)單發(fā)腫塊/結(jié)節(jié)型PC特別是有分葉和毛刺征者很容易誤診為周圍型肺癌。②雖然誤診肺炎者和誤診肺癌者均經(jīng)病理確診，但誤診肺炎者的中位誤診天數(shù)較誤診肺癌者少4 d，因前者是經(jīng)經(jīng)皮肺穿刺活檢確診，后者為手術(shù)病理確診，手術(shù)擇期時(shí)間較長(zhǎng)，故延誤了診治時(shí)間。③誤診肺炎者使用抗真菌治療時(shí)機(jī)也較誤診肺癌者早，這一方面得益于，誤診肺炎者均行隱球菌抗原檢測(cè)，這對(duì)PC的早期診治有重大幫助；另一方面，誤診肺癌者術(shù)后均未行抗真菌治療，導(dǎo)致部分患者復(fù)發(fā)，延誤治療。

本研究所有經(jīng)氟康唑治療者均有顯著療效，而對(duì)誤診為肺癌等其他病變一開(kāi)始就予手術(shù)切除的患者，術(shù)后有1/3未復(fù)發(fā)，而這些病例全為單一結(jié)節(jié)患者，因隨訪時(shí)間可能不夠長(zhǎng)，所以不能以此而論術(shù)后是否需常規(guī)抗真菌治療。另外，5例術(shù)后復(fù)發(fā)患者均為多發(fā)病灶者，其中3例有乙型肝炎(還合并高血壓病、鼻咽癌、胃息肉等疾病)，2例無(wú)任何基礎(chǔ)疾病，故對(duì)有多個(gè)病灶、基礎(chǔ)疾病者術(shù)后應(yīng)適當(dāng)選擇抗真菌藥物。抗真菌治療多長(zhǎng)時(shí)間合適，目前還尚有爭(zhēng)議，但大部分專家仍建議術(shù)后使用2個(gè)月的抗真菌藥物[30]。

綜上，本文20例大多臨床癥狀和體征較輕，大部分患者免疫功能正常，但多有乙型肝炎等基礎(chǔ)疾病，病灶多位于胸膜下，邊界較清，CT密度值高，增強(qiáng)掃描后呈輕中度強(qiáng)化，常合并有暈征，毛刺征不少見(jiàn)，病灶有毛刺征和增強(qiáng)掃描強(qiáng)化者多誤診為肺癌。早期識(shí)別首先要掌握PC影像學(xué)方面的特點(diǎn)，同時(shí)對(duì)此類可疑的肺結(jié)節(jié)患者，應(yīng)盡快行血清LA和(或)肺穿刺活檢，減少因誤診導(dǎo)致的沒(méi)必要的手術(shù)創(chuàng)傷。同時(shí)，對(duì)已行手術(shù)切除者應(yīng)據(jù)個(gè)體情況決定是否繼續(xù)予抗真菌治療和預(yù)防復(fù)發(fā)。跟其他真菌病一樣，PC發(fā)病、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理類型等均跟患者的免疫功能有很大關(guān)系，我們需要進(jìn)一步行相關(guān)研究以期減少此類患者發(fā)病或改善預(yù)后。