杜星德， 張慧珍

（鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 河南 鄭州450001）

微囊藻毒素 （microcystins， MCs） 是一類分布最廣泛的藍(lán)藻毒素， 主要存在于富營養(yǎng)化水體中，具有環(huán)狀七肽結(jié)構(gòu)， 可溶于水， 易溶于有機(jī)溶劑，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定［1］。 MCs 可在水體中存在數(shù)月至數(shù)年，現(xiàn)有的飲用水處理方法不能有效去除水中的MCs， 對人類的健康造成了極大威脅。 目前已經(jīng)鑒定出超過200 種MCs 的同分異構(gòu)體， 其中微囊藻毒素－LR （microcystin－LR，MC－LR） 是毒性最強(qiáng)， 也是含量最多的一種亞型［2］。 國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer， IARC） 早在2010 年便已將MC－LR 列為“人類可疑致癌物”［3］。 為了減少M(fèi)C－LR對人體健康帶來的風(fēng)險(xiǎn)， 世界衛(wèi)生組織規(guī)定， 飲用水中的MC－LR 的濃度不得超過1 μg／L［4］。 MCs 具有多器官毒性， 肝臟是其首要靶器官， 性腺是第二靶器官［5］。 MC－LR 能夠在哺乳動(dòng)物、 兩棲動(dòng)物、 魚類、 鳥類等多種動(dòng)物的生殖系統(tǒng)中蓄積并產(chǎn)生明顯的生殖毒性［5］。 MC－LR 作為腫瘤的啟動(dòng)劑和細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑， 可通過細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮毒性作用［6］。 MC－LR 誘導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡是其發(fā)揮毒性的重要過程之一， 細(xì)胞凋亡是一種受基因控制的程序性死亡方式， 此過程涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等。 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的MC－LR 主要通過抑制蛋白磷酸酶活性、 氧化應(yīng)激損傷以及通過對相關(guān)基因進(jìn)行表觀遺傳修飾來誘導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡。本文就MC－LR 誘導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

1 抑制蛋白磷酸酶活性

蛋白磷酸酶1 和2A （protein phosphatase 1／2A， PP1／2A） 同屬于蛋白磷酸酶家族， MC－LR對PP2A 的親和力和抑制能力均比PP1 高， 因此研究PP2A 在MC－LR 誘導(dǎo)的毒性中的作用更具代表意義［7］。 PP2A 是一種在細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行絲氨酸／蘇氨酸蛋白的脫磷酸化功能的蛋白磷酸酶， 對調(diào)控細(xì)胞周期、 維持細(xì)胞骨架和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起關(guān)鍵作用［8］。 MC－LR 作為一種特異性的PP2A 抑制劑， 可以通過與PP2A 催化亞基的活性位點(diǎn)結(jié)合來抑制PP2A 活性， 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化和脫磷酸化水平失衡進(jìn)而產(chǎn)生毒性作用［1］。 MC－LR 還可以通過抑制PP2A 的活性使下游信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生磷酸化， 從而激活凋亡相關(guān)通路， 誘導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡， 產(chǎn)生生殖毒性。 研究顯示， 實(shí)驗(yàn)小鼠暴露于MC－LR 后， 在睪丸中發(fā)現(xiàn)p53 和Bcl－2 的磷酸化水平顯著增加以及細(xì)胞凋亡的發(fā)生， 表明蛋白質(zhì)的磷酸化可能參與了MC－LR 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［9］。 Ca2＋／鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ） 信號(hào)通路和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞凋亡的兩條重要通路［7］。 在MC－LR 暴露下， CaMKⅡ和MAPK 信號(hào)通路功能缺失細(xì)胞的凋亡率顯著降低［10－11］。 這些研究表明，MC－LR 在生殖細(xì)胞內(nèi)通過抑制PP2A 活性， 使CaMKⅡ和MAPK 等凋亡相關(guān)通路中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生磷酸化而激活， 最終誘導(dǎo)生殖細(xì)胞的凋亡。 然而， 細(xì)胞內(nèi)還存在著諸多抗凋亡通路（如JAK／STAT、 NF－κB、 PI3K／Akt 等） 同樣可通過磷酸化激活［12－14］， 這些抗凋亡通路在MCs 的生殖毒性研究領(lǐng)域同樣具有重要意義， 此類促凋亡與抗凋亡通路之間的聯(lián)系將是我們下一步研究的重點(diǎn)， 且MC－LR 暴露于生殖細(xì)胞后， 凋亡相關(guān)基因的表達(dá)機(jī)制尚未明確， 此部分有待深入探索。

2 氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受有害刺激時(shí)， 體內(nèi)活性氧自由基（reactive oxide species， ROS） 等高活性分子過量產(chǎn)生， 氧化程度超出機(jī)體對氧化物的清除能力， 氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡引起的應(yīng)激反應(yīng)。 氧化應(yīng)激被認(rèn)為是MC－LR 發(fā)揮毒性的始發(fā)因素［15］。 長期的氧化應(yīng)激可以造成細(xì)胞中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)損害、 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體等細(xì)胞器損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。 而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體是細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑中具有重要作用的細(xì)胞器［16］。 性腺富含不飽和脂質(zhì)， 易受氧化應(yīng)激損傷［5］。

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑 細(xì)胞在受到MC－LR 的刺激時(shí)，會(huì)產(chǎn)生高水平的ROS。 當(dāng)機(jī)體內(nèi)ROS 的水平超出了抗氧化能力時(shí)， 便會(huì)加重氧化應(yīng)激反應(yīng)， 并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)和功能損傷， 最終導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白以及未折疊蛋白的大量堆積， 進(jìn)而發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress， ERS）［17－18］。若ERS 強(qiáng)度過大、 時(shí)間過長， 便會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。 研究發(fā)現(xiàn)， MC－LR 可以誘導(dǎo)C57BL／6 小鼠卵巢顆粒細(xì)胞（KK－1） 產(chǎn)生大量的ROS， 并誘導(dǎo)分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 （GRP78）、 X 盒結(jié)合蛋白1 （XBP1） 和C／EBP 同源蛋白（CHOP）等ERS 相關(guān)蛋白的表達(dá)升高， 而在使用抗氧化劑N－乙酰半胱氨酸（N－Acetyl－L－cysteine， NAC）進(jìn)行干預(yù)后， 明顯減弱了ERS 相關(guān)蛋白的表達(dá)水平， 這說明氧化應(yīng)激介導(dǎo)了MC －LR 誘導(dǎo)的ERS［19］。 為了修復(fù)由ERS 所引起的細(xì)胞損傷， 恢復(fù)細(xì)胞功能， 未折疊蛋白反應(yīng) （unfolded protein response， UPR） 便會(huì)觸發(fā)。 UPR 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由三個(gè)跨膜蛋白調(diào)控， 分別是蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、 需肌醇酶1 （IRE1） 和轉(zhuǎn)錄激活因子6 （ATF6）［16］。 在正常生理?xiàng)l件下， 這些跨膜蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的GRP78 相結(jié)合， 使ATF6、IRE1 和PERK 信號(hào)通路處于靜息狀態(tài)。 當(dāng)ERS 發(fā)生時(shí)， 未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累， 此時(shí)GRP78從這些復(fù)合物中釋放出來， 與新的未折疊蛋白結(jié)合， 從而使ATF6、 IRE1 和PERK 三條信號(hào)通路被激活［20］。 這些三條通路的激活順序是不同的，GRP78 解離激活PERK 信號(hào)通路幾乎是與ERS 同時(shí)發(fā)生， 隨后ATF6 信號(hào)通路的激活， 最后是IRE1 信號(hào)通路［21］。 PERK 與GRP78 分離后， 發(fā)生自身磷酸化而活化， 活化的PERK 會(huì)引起真核起始因子2 的α－亞基（eIF2α） 的磷酸化， 磷酸化的eIF2α 通過激活轉(zhuǎn)錄激活因子4 （ATF4） 來增高CHOP 表達(dá)， 從而引起細(xì)胞凋亡［22－23］。 ATF6 是參與UPR 的關(guān)鍵蛋白， ERS 時(shí)， ATF6 被切割后成為具有轉(zhuǎn)錄因子活性的蛋白， 并從高爾基體膜轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中， 進(jìn)而激活下游的XBP1 和CHOP， 誘導(dǎo) 細(xì)胞發(fā)生凋亡［24］。 最后， IRE1 與GRP78 迅速解離， 通過自身磷酸化而活化后， 會(huì)引起XBP1 mRNA 的轉(zhuǎn)錄水平增加， 然后IRE1 的核糖核酸內(nèi)切酶結(jié)構(gòu)域（RNase） 會(huì)將XBP1 特定位點(diǎn)上的26 個(gè)核苷酸剪切掉， 使之變成剪切型XBP1 （XBP1s）［25］。 XBP1s 是UPR 中的轉(zhuǎn)錄激活因子， 具有促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶和UPR 靶蛋白等UPR 效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄的功能， 在蛋白質(zhì)折疊、 加工和運(yùn)輸， 以及降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)過程中發(fā)揮重要作用。 如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白未能被UPR 緩解， IRE1 的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致JNK 信號(hào)通路被激活， 最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的結(jié)局［26］。 研究發(fā)現(xiàn)， MC－LR 可以通過ERS 誘導(dǎo)中國倉鼠卵巢（CHO） 細(xì)胞發(fā)生凋亡， 使ERS 標(biāo)志性蛋白GRP78、 ATF6、 PERK、 IRE1、 CHOP 和自噬蛋白Beclin1、 LC3Ⅱ的表達(dá)水平隨著MC－LR 染毒濃度升高而增加， 而在對細(xì)胞預(yù)先使用ERS 抑制劑（4－PBA） 處理后， 細(xì)胞凋亡率出現(xiàn)明顯下降，這說明ERS 介導(dǎo)了MC－LR 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［27］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不僅是蛋白質(zhì)合成和加工的場所， 同時(shí)也是細(xì)胞內(nèi)Ca2＋存儲(chǔ)和鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要部位，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋常作為第二信使參與細(xì)胞凋亡過程［28］，研究顯示， MC－LR 可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋升高， 導(dǎo)致Ca2＋穩(wěn)態(tài)失衡， Ca2＋水平的上升又會(huì)激活CaMKⅡ信號(hào)通路， 此機(jī)制似乎在MC－LR 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用［27，29］。 盡管諸多研究認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為細(xì)胞內(nèi)的“鈣庫” 與Ca2＋穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)， 然而MC－LR 誘導(dǎo)的Ca2＋穩(wěn)態(tài)失衡是歸咎于ERS 引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)功能破壞， 還是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上與Ca2＋攝入和釋放相關(guān)的通道受體功能異常所致？ 亦或是受其他因素調(diào)控？ 此方面的研究仍需要大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持。

2.2 線粒體途徑 線粒體介導(dǎo)的凋亡通路主要是由MC－LR 誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的過量ROS 作用于線粒體外膜， 導(dǎo)致線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔 （mitochondrial permeablity transition pore， mPTP） 開放，引起線粒體膜電位降低， 破壞線粒體結(jié)構(gòu)等， 從而將線粒體內(nèi)的凋亡誘導(dǎo)因子（AIF） 和細(xì)胞色素C 等釋放到線粒體外， 促使下游Caspase 家族蛋白活化或者直接作用于相應(yīng)底物， 啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序［30－33］。 線粒體外膜通透性受Bcl－2 家族成員調(diào)控。 Bcl－2 家族成員根據(jù)其特性通常被分為抗凋亡成員如Bcl－2、 Bcl－xL 等， 以及促細(xì)胞凋亡成員如Bax、 Bak、 Bid 和Puma 等［34］。 Bcl－2 可以通過與Bax 競爭性的同mPTP 結(jié)合， 抑制mPTP 的開放，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程。 正常生理?xiàng)l件下，mPTP 通過周期性開放維持線粒體的正常功能， 而ROS 的持續(xù)蓄積可導(dǎo)致mPTP 的過度開放從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生［32，35］。 研究顯示， MC－LR 可以誘導(dǎo)SD 大鼠生精細(xì)胞和支持細(xì)胞中ROS 生成，激活Bcl－2 家族， 降低線粒體膜電位， 使細(xì)胞色素C 釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)， 從而激活Caspase 家族的相關(guān)成員， 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生； 而抗氧化劑NAC或白藜蘆醇預(yù)處理細(xì)胞后， ROS 的生成減少， 抗凋亡蛋白表達(dá)升高， 促凋亡蛋白表達(dá)下降， 線粒體損傷得到緩解， 細(xì)胞凋亡率出現(xiàn)明顯下降， 這說明氧化應(yīng)激在MC－LR 通過線粒體途徑致細(xì)胞凋亡過程中具有重要作用［36－38］。 mPTP 定位于線粒體內(nèi)外膜之間， 是一種由多種跨膜蛋白（ANT、VDAC、 PiC 和Cyp D 等） 組成的蛋白復(fù)合體， 它們直接或間接參與mPTP 的形成和開放［39］。 mPTP參與了細(xì)胞死亡過程中線粒體成分的釋放， 在細(xì)胞凋亡的進(jìn)程中扮演著重要角色。 環(huán)孢菌素A（ciclosporin A， CsA） 作為保護(hù)mPTP 正常功能的有效藥物， 可以抑制細(xì)胞色素C 從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)。 使用CsA 預(yù)處理大鼠睪丸支持-生精共培養(yǎng)細(xì)胞后， MC－LR 誘導(dǎo)的線粒體損傷得到顯著改善， 有效阻止了細(xì)胞色素C 自線粒體的釋放，線粒體膜電位得到恢復(fù)， 修復(fù)了線粒體功能損傷，促凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平降低， 細(xì)胞的凋亡率下降， 提示mPTP 在MC－LR 通過線粒體途徑致細(xì)胞凋亡過程中具有重要作用［40］。

線粒體呼吸鏈?zhǔn)莾?nèi)源性ROS 的最主要來源，因此線粒體更易受到氧化損傷［41］。 現(xiàn)階段研究證實(shí)了MC－LR 可以在細(xì)胞中誘導(dǎo)線粒體損傷， 破壞線粒體的膜結(jié)構(gòu)［42－43］， 并通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生， 進(jìn)而發(fā)揮生殖毒性， 這體現(xiàn)了線粒體在細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的重要作用。 同時(shí)，線粒體作為細(xì)胞能量供應(yīng)單元， 在生精過程（即精子發(fā)生過程， 指精原細(xì)胞通過逐級(jí)分化、 分裂形成精子的過程） 中起到能量供應(yīng)的作用［44］。 因此我們推測， 生殖細(xì)胞的凋亡除了受線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程影響外， 還可能因線粒體受損導(dǎo)致的細(xì)胞能量供應(yīng)不足而引起。 此外， 線粒體自噬作為清除受損線粒體， 維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制， 引起了人們的關(guān)注。 那么MC－LR 能否誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生？ 線粒體自噬與細(xì)胞凋亡又存在怎樣的關(guān)系？ 這一系列的問題還需解答。

3 表觀遺傳修飾

表觀遺傳修飾是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的一種常見機(jī)制，對調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、 維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和調(diào)控程序性細(xì)胞死亡具有重要作用［45］。 越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá)在細(xì)胞凋亡過程中起著重要作用［46］。 在細(xì)胞凋亡過程中， p53是多種細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)的中心傳感器， 當(dāng)p53 活性增加時(shí)， 可以引起細(xì)胞周期阻滯， 并通過多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。 研究表明， MC－LR 可以增加大鼠睪丸支持細(xì)胞中促凋亡相關(guān)蛋白p53 的表達(dá)，通過線粒體Caspase 依賴途徑增加Caspase－3 的活性， 誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡［36，40］。 而包括組蛋白的甲基化和乙?；趦?nèi)的表觀遺傳修飾可以調(diào)控p53的表達(dá)， 進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［47－49］， 提示表觀遺傳修飾調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá)可能是MC－LR 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一種新機(jī)制。 組蛋白甲基化與凋亡相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄激活密切相關(guān)。 組蛋白第三亞基四號(hào)賴氨酸的三甲基化（H3K4me3） 通常被認(rèn)為是p53 的活化信號(hào)， 在細(xì)胞遺傳毒性應(yīng)激響應(yīng)中， H3K4me3 可通過與TAF3／TFIID 的相互作用增強(qiáng)p53 及其下游調(diào)控基因的表達(dá)［47］。 研究發(fā)現(xiàn)H3K4me3 在MC－LR 誘導(dǎo)的生殖毒性中起重要作用。 MC－LR 誘導(dǎo)p53 表達(dá)水平的升高可能是由于H3K4 在生殖細(xì)胞中的甲基化所致［38］。 組蛋白乙?；潜碛^遺傳修飾的另一種重要作用方式， 與調(diào)控基因活性關(guān)系密切， 對真核生物基因的表達(dá)和沉默具有重要作用。 乙酰化修飾在細(xì)胞周期、 細(xì)胞分化、 細(xì)胞增殖以及凋亡等生物學(xué)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。 組蛋白乙?；?、 去乙?；g動(dòng)態(tài)平衡的打破會(huì)引起基因表達(dá)調(diào)控紊亂，造成細(xì)胞周期、 基因轉(zhuǎn)錄的異常， 進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡的發(fā)生［46］。 研究發(fā)現(xiàn)組蛋白的乙?；缴?， 能促進(jìn)抑癌基因p53 活化和表達(dá)， 下調(diào)Bcl－xL以及上調(diào)Bax 的表達(dá)水平， 促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生［48］。 在體內(nèi)和體外的研究也已證實(shí)， MCLR 可引起SD 大鼠睪丸組織和睪丸支持-生精共培養(yǎng)細(xì)胞組蛋白乙?；富钚愿淖?， 影響組蛋白乙?；剑?進(jìn)而通過激活線粒體Caspase 通路、干擾細(xì)胞周期誘導(dǎo)SD 大鼠睪丸組織和睪丸支持—生精共培養(yǎng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生［50］。

表觀遺傳修飾是基因表達(dá)調(diào)控的重要組成部分， 主要包括DNA 甲基化、 組蛋白修飾和非編碼RNA 等［45］， 雖然現(xiàn)階段研究主要發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾參與了MC－LR 誘導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡的過程， 但最新研究顯示， MC－LR 可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞DNA 甲基化和miRNAs 的改變［49，51］。 還有研究發(fā)現(xiàn)， MC－LR慢性暴露后， 小鼠的睪丸內(nèi)多種非編碼RNA（miRNAs、 lncRNAs、 circRNAs 和piRNAs 等） 出現(xiàn)差異表達(dá)， 但這些非編碼RNA 異常表達(dá)的原因尚未進(jìn)行探尋［52］。 總之， 這些數(shù)據(jù)提示包括DNA甲基化和非編碼RNA 改變在內(nèi)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制可能也參與了MC－LR 誘導(dǎo)的生殖毒性。

綜上所述， MC－LR 主要是通過抑制蛋白磷酸酶的活性、 氧化應(yīng)激損傷以及表觀遺傳修飾誘導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡， 見圖1。 目前已有大量學(xué)者對MC－LR 誘導(dǎo)生殖毒性進(jìn)行了詳盡的實(shí)驗(yàn)研究， 然而仍存在諸多值得探索的地方， 已在上文中討論。同時(shí)， 除了細(xì)胞凋亡外， 還存在其他多種受調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡方式在機(jī)體的生命活動(dòng)中發(fā)揮作用， 如壞死性凋亡 （necroptosis）、 細(xì)胞焦亡（pyroptosis） 以 及 鐵 死 亡 （ferroptosis） 等［53］，MC－LR是否通過其他受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式發(fā)揮其毒性作用仍有待研究。 總之， MC－LR 誘導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究極為復(fù)雜， 并可能存在多條通路互相影響、 互相干擾的情況， 因此在研究過程中要對通路中的關(guān)鍵分子進(jìn)行深入的挖掘和探索， 唯有如此， 才能全面、 深入地闡述MC－LR 誘導(dǎo)生殖細(xì)胞凋亡的機(jī)制。

圖1 微囊藻毒素－LR （MC－LR） 致生殖細(xì)胞凋亡過程中可能的機(jī)制圖（實(shí)線部分表示已被證實(shí)的機(jī)制，虛線部分表示可能存在但尚未得到驗(yàn)證的機(jī)制）