王美華，司延斌

1.西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 西雙版納 666100；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050

萬(wàn)古霉素為糖肽類抗菌藥物，目前仍是治療耐金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)的一線藥物[1]，腎毒性是萬(wàn)古霉素的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，主要通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)提供個(gè)體化給藥方案，提高臨床療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本文通過(guò)對(duì)1例萬(wàn)古霉素致急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的臨床資料進(jìn)行回顧性分析萬(wàn)古霉素并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以期加強(qiáng)臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)萬(wàn)古霉素腎毒性的認(rèn)識(shí)和了解，從而保障臨床用藥安全。

1 病例資料

患者，女性，65歲，身高166cm，體重65kg。主因“垂體瘤術(shù)后兩年，復(fù)發(fā)半年”以“垂體瘤復(fù)發(fā)”于2019年10月7日入院。入院查體：體溫(T)36.4℃，心率(HR)74次/min，呼吸頻率(RR)18次/分，血壓(BP)128/95mmHg。輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)18.66×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)64.2%，血紅蛋白(HGB)153g/L，血小板(PLT)308×109/L，凝血功能、肝腎功未見(jiàn)異常。入院診斷：①?gòu)?fù)發(fā)巨大侵襲性垂體腺瘤；②垂體腺瘤卒中。既往體健，無(wú)肝腎病史。

入院后立即行右側(cè)腦室額角穿刺引流術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，預(yù)防性應(yīng)用頭孢呋辛鈉(1.5g, q8h)靜點(diǎn)抗感染，甘露醇(25g, ivgtt, q8h)降低顱內(nèi)壓。第4日患者間斷發(fā)熱，血常規(guī)WBC 18.58×109/L，N87.1%，血降鈣素原(PCT)＜0.1ng/mL，改用頭孢他啶(2g, q12h)靜點(diǎn)抗感染治療。第5日腦脊液生化：糖4mmol/ L，蛋白108.37mg/dL，氯化物143mmol/ L，乳酸6.1mmol/L。腦脊液常規(guī)：紅濁，潘氏試驗(yàn)(++)，細(xì)胞總數(shù)29 818/μL，白細(xì)胞918/μL，多核比例93.1%，不除外顱內(nèi)感染可能，抗菌藥物給予萬(wàn)古霉素(1g,q12h)和美羅培南(2g,q8h)靜點(diǎn)抗感染。第6日患者發(fā)熱，體溫最高38℃，血常規(guī)WBC 19.65×109/L，N% 85.1%，萬(wàn)古霉素調(diào)整為(1g,q8h)聯(lián)合美羅培南靜點(diǎn)抗感染治療。第8日萬(wàn)古霉素血藥濃度27.34μg/ mL，第9日復(fù)查萬(wàn)古霉素血藥濃度46.46μg/mL，肌酐開(kāi)始升高至85.3μmol/ L，減少萬(wàn)古霉素給藥劑量為(1g,q12h)。第10日行經(jīng)鼻內(nèi)鏡下顱底腫物切除術(shù)，術(shù)后繼續(xù)甘露醇(25g,ivgtt,q8h)降低顱內(nèi)壓。第12日患者發(fā)熱，體溫最高38℃，萬(wàn)古霉素血藥濃度34.58μg/mL，肌酐升高至121.4μmol/ L，繼續(xù)調(diào)整萬(wàn)古霉素給藥劑量為0.5g,q8h，顱內(nèi)壓高，給予增加甘露醇劑量為50g, ivgtt, q8h。第13日，患者肌酐為219.6μmol/ L，停用甘露醇，改用甘油果糖250mL,q8h靜點(diǎn)降顱內(nèi)壓。第14日，患者肌酐247.5μmol/L，尿素氮19.3mmol/L，尿量減少，高鈉高氯，臨床藥師結(jié)合患者住院期間肝腎功能、電解質(zhì)以及萬(wàn)古霉素血藥濃度指標(biāo)(見(jiàn)表1)，考慮目前患者急性腎損傷可能與甘露醇、萬(wàn)古霉素有關(guān)，已停用甘露醇，現(xiàn)建議停用萬(wàn)古霉素，改用利奈唑胺(600mg,q12h)，同時(shí)由于感染好轉(zhuǎn)，停用美羅培南。第16日，患者肌酐223.3μmol/L，尿素氮18.8mmol/L，少尿，補(bǔ)液后利尿無(wú)尿量增多，考慮給予連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)，但家屬要求出院回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

表1 患者住院期間肝腎功與萬(wàn)古霉素血藥濃度檢查結(jié)果Tab 1 Results of liver and kidney function and Vancomycin blood concentration tests during hospitalization

2 討論與分析

2.1 患者急性腎損傷原因分析根據(jù)患者病史、用藥史以及肌酐變化情況，參照不良反應(yīng)因果判斷方法：①該患者使用萬(wàn)古霉素之前肌酐正常，用藥5日肌酐開(kāi)始升高，用藥8日肌酐明顯升高，存在合理的時(shí)間先后關(guān)系；②萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)中注明有可能引起AKI的不良反應(yīng)，符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；③停用萬(wàn)古霉2d，肌酐逐漸下降，符合停藥反應(yīng)減輕或消失；④未再使用該藥物；⑤患者第4日出現(xiàn)高鈉血癥，機(jī)制涉及原發(fā)顱內(nèi)損傷、限制飲水、應(yīng)用脫水藥物、意識(shí)障礙等[1]。為降低顱內(nèi)高壓，使用甘露醇并限制補(bǔ)液，故患者血鈉會(huì)出現(xiàn)異常升高。由于鈉離子參與維持晶體滲透壓，高血鈉狀態(tài)下，晶體滲透壓增高，可能導(dǎo)致機(jī)體高滲狀態(tài)，這與AKI有一定相關(guān)性[2]。有研究表明，入住ICU期間并發(fā)AKI的患者，其血鈉水平明顯高于未出現(xiàn)AKI的患者，且分析AKI的獨(dú)立影響因素，可知出現(xiàn)高鈉血癥的患者，并發(fā)AKI的可能性明顯提升[3]。而甘露醇是一種滲透性利尿劑，通常用于治療患有急性腦水腫的患者，但其使用也會(huì)增加發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)[4]。據(jù)報(bào)道，甘露醇的急性腎損傷作用與劑量有關(guān)，每日劑量≥200g或累積劑量＞1100g發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。該患者每日75g甘露醇，累計(jì)劑量975g，甘露醇脫水也會(huì)加重患者高鈉血癥。綜上分析，此患者發(fā)生AKI與不能排除與高鈉血癥有一定關(guān)系。因而考慮此患者AKI與萬(wàn)古霉素發(fā)生相關(guān)性判定為“可能”。

2.2 萬(wàn)古霉素導(dǎo)致AKI危險(xiǎn)因素分析萬(wàn)古霉素腎損傷相關(guān)的危險(xiǎn)因素與萬(wàn)古霉素暴露量、是否合并腎毒性藥物以及患者生理病理狀態(tài)有關(guān)。萬(wàn)古霉素暴露量影響因素包括負(fù)荷劑量、每日劑量、血藥谷濃度、用藥療程有關(guān)。2011年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(infectious diseasessociety of America,IDSA)MRSA指南[6]及我國(guó)2015年發(fā)布的萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南[7]均推薦對(duì)于重癥感染患者可使用負(fù)荷劑量(25～30mg/kg)的萬(wàn)古霉素。Rosini的兩項(xiàng)研究表明[8-9]，初始劑量使用負(fù)荷劑量與常規(guī)劑量AKI的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前無(wú)直接證據(jù)證明負(fù)荷劑量萬(wàn)古霉素會(huì)增加AKI的發(fā)生率。常規(guī)用藥劑量(15～20mg/kg)導(dǎo)致腎功損害在臨床上比較少見(jiàn)，臨床每日用量超過(guò)4g會(huì)導(dǎo)致腎功能損害增加[10]。藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)可以評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素有效和安全性，2011 年美國(guó)IDSA指南[6]推薦對(duì)于嚴(yán)重的肺部、血流、腦膜炎、心內(nèi)膜炎及骨關(guān)節(jié)等感染，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度目標(biāo)值為15～20μg/mL。此后有大量文獻(xiàn)報(bào)道，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度＞15μg/mL是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。萬(wàn)古霉素療程與AKI發(fā)生率的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為兩者并無(wú)明顯相關(guān)性[12]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素的使用療程≥7d或≥14d可致AKI發(fā)生率升高，還有研究認(rèn)為萬(wàn)古霉素用藥后第6～7天的AKI發(fā)生率最高[13]。在合并用藥方面，氨基糖苷類、利尿藥、抗真菌藥、ACEI/ARB和免疫抑制劑等是導(dǎo)致AKI的危險(xiǎn)因素[14]。此外，低體重、腎臟基礎(chǔ)疾病、高齡等因素可能增加萬(wàn)古霉素腎毒性風(fēng)險(xiǎn)[15]。

2.3 本案例AKI危險(xiǎn)因素分析和肝功能異常原因分析本案例患者為65歲老年女性，顱內(nèi)感染，根據(jù)2017 年 IDSA 指南[16]，推薦萬(wàn)古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的β內(nèi)酰胺類抗菌藥物(如頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南)作為醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)性用藥，因此，經(jīng)驗(yàn)給予萬(wàn)古霉素臨床常規(guī)劑量(1g,q12h)和美羅培南(2g,q8h)抗感染治療。老年人(≥65歲)由于腎功能減退和感染，多數(shù)患者有不同程度的腎功能受損，除非腎功能正常，否則一般給藥劑量為1g,qd或0.5g,q12h[10]。患者肌酐正常，體重65kg，初始劑量約為15mg/kg，在常規(guī)用藥劑量(15～20mg/ kg)內(nèi)。用藥第二日因?yàn)檠蟾甙l(fā)熱，增加萬(wàn)古霉素劑量為1g,q8h，腎功能正常的患者萬(wàn)古霉素半衰期為6～12h，按照藥代動(dòng)力學(xué)理論，一般在 4～5個(gè)半衰期達(dá)穩(wěn)，也就是24～48h達(dá)穩(wěn)[7]，老年人腎功能減退達(dá)穩(wěn)時(shí)間更長(zhǎng)。該患者未監(jiān)測(cè)血藥濃度，且調(diào)整給藥劑量過(guò)晚，大劑量使用萬(wàn)古霉素2d后血藥濃度升高致27.34μg/mL，第二日復(fù)查血藥濃度至46.46μg/mL，且肌酐開(kāi)始升高。萬(wàn)古霉素體內(nèi)基本不代謝，所給劑量90%以原型經(jīng)腎代謝，萬(wàn)古霉素1g滴注1h經(jīng)多次給藥后，平均峰濃度為63mg/ L[10]。此時(shí)臨床未給予停用萬(wàn)古霉素，而是調(diào)整為1g,q12，從表1可以看出高濃度的萬(wàn)古霉素使腎功能持續(xù)惡化，腎功能惡化導(dǎo)致萬(wàn)古霉素消除減慢，兩者互相影響，互為因果。該患者萬(wàn)古霉素共使用10d，血藥濃度過(guò)高，未及時(shí)給予停藥或調(diào)整劑量不合理，且該患者合并高鈉血癥，使用甘露醇，進(jìn)一步加重腎損傷，最后該患者發(fā)展成少尿型AKI。

患者在使用大劑量萬(wàn)古霉素和美羅培南3d后出現(xiàn)肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，萬(wàn)古霉素和美羅培南說(shuō)明書(shū)上不良反應(yīng)中均包括肝功能損害，雖然萬(wàn)古霉素和美羅培南主要經(jīng)腎排泄，但老年人肝腎功能逐漸減退，可影響藥物經(jīng)腎臟的排泄，加上組織器官功能減退，靶器官對(duì)部分藥物敏感性增高，均可能誘發(fā)藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)的發(fā)生[17]。

臨床結(jié)合患者情況，建議停用萬(wàn)古霉素和美羅培南，使用利奈唑胺抗感染治療。利奈唑胺常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及頭痛、皮疹等，發(fā)生率較高的嚴(yán)重不良反應(yīng)為貧血、血小板減少，其中在腎功能不全的患者中發(fā)生率超過(guò)30%[18]，該患者腎功能不全且血紅蛋白低，應(yīng)警惕血小板減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 小結(jié)

通過(guò)對(duì)本案例患者的回顧性分析，由于未仔細(xì)評(píng)估老年患者使用萬(wàn)古霉素發(fā)生藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，大劑量使用萬(wàn)古霉素，未監(jiān)測(cè)血藥濃度，且未及時(shí)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行藥物劑量的正確調(diào)整，最終導(dǎo)致患者發(fā)生AKI。大劑量使用萬(wàn)古霉素和美羅培南可能導(dǎo)致老年患者肝功能損害風(fēng)險(xiǎn)增加。

因此，臨床對(duì)于特殊人群使用萬(wàn)古霉素應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，常規(guī)開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)，根據(jù)肌酐清除率及血藥濃度及時(shí)調(diào)整給藥劑量，實(shí)施個(gè)體化給藥。除此之外，萬(wàn)古霉素用藥后應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者腎功能、尿量變化情況，警惕AKI發(fā)生；同時(shí)，出現(xiàn)肝功能損害時(shí)，及時(shí)評(píng)估是否藥物性肝損傷給予對(duì)癥處理。