張瑜，李新剛，杜鵬強(qiáng)，司延斌

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050；2.阜外華中心血管病醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070

重癥監(jiān)護(hù)室是醫(yī)院院內(nèi)感染、易感染人群和危險(xiǎn)因素集中的場(chǎng)所，感染發(fā)病率高于其他科室[1]。針對(duì)重癥患者，在細(xì)菌的流行病學(xué)方面，感染的主要致病菌是凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及腸球菌等[2-3]。

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，被廣泛應(yīng)用于治療革蘭陽性球菌，同時(shí)也是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)引起嚴(yán)重感染的一線治療藥物[4-7]。萬古霉素自上市以來，其不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道[8]，不良反應(yīng)主要有休克、急性腎功能不全、多種血細(xì)胞減少、皮膚黏膜綜合征等。而本案例中藥物過敏診斷參考藥物過敏2014國(guó)際共識(shí)及歐洲藥物嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)評(píng)分系統(tǒng)[9-10]，依據(jù)患者用藥史和過敏樣臨床特征，確診為萬古霉素引起的遲發(fā)性過敏反應(yīng)。本研究通過臨床藥師參與2例重癥感染患者使用萬古霉素后出現(xiàn)的重癥藥疹的治療，探索對(duì)萬古霉素引起過敏性藥疹開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的方法，為萬古霉素引起過敏性藥疹的處理提供參考。

1 臨床資料

病例1，女，59歲，2018年11月14日術(shù)后入ICU進(jìn)行監(jiān)護(hù)。11月30日，患者胸片提示兩肺紋理稍重，體溫37.5℃，降鈣素原(PCT)0.64ng/mL，白細(xì)胞(WBC)4.72×109/L，中性粒細(xì)胞(N%)77.3%，導(dǎo)管尖端培養(yǎng)見MRSA，診斷為導(dǎo)管相關(guān)性血流感染。藥敏結(jié)果提示對(duì)萬古霉素敏感，使用萬古霉素1g，q12h靜脈滴注進(jìn)行抗感染治療。使用1周后患者全身皮膚可見散在皮疹，發(fā)紅，壓之褪色，邊界清，皮溫正常，表面皮膚完整。懷疑由萬古霉素引起的過敏性藥疹，遂停用萬古霉素。并給予患者鼻飼氯雷他定片10mg，qd，并外用糠酸莫米松乳膏和爐甘石洗劑。12月10日，患者皮疹加重，加用甲潑尼龍琥珀酸鈉20mg，q12h靜脈滴注，地塞米松磷酸鈉注射液5mg，st入壺。12月13日，患者皮疹進(jìn)一步加重，散在大面積瘀斑，以及散在針尖樣水泡。停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，給予地塞米松磷酸鈉注射液10mg，bid靜脈滴注，同時(shí)加用鹵米松乳膏外涂，患者皮疹逐漸好轉(zhuǎn)。應(yīng)用激素治療皮疹的同時(shí)，給予患者補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、抑酸等治療防范激素引起的不良反應(yīng)。待患者皮疹好轉(zhuǎn)后，激素逐步減量直至停用。

病例2，男，53歲，2018年12月3日入ICU，12 月12 日患者肺部聽診呼吸音粗，可聞及散在濕啰音，WBC 21.86×109/L、N% 94.8%，PCT 0.9ng/ mL，胸片提示肺部感染，且感染較前加重。經(jīng)驗(yàn)性加用萬古霉素1g，q12h靜脈滴注進(jìn)行抗感染治療。使用1周后患者四肢及軀干出現(xiàn)大量皮疹，片狀融合。懷疑萬古霉素引起的過敏反應(yīng)，遂停用萬古霉素，并給予患者氯雷他定片10mg，qd鼻飼，外用莫匹羅星軟膏和糠酸莫米松軟膏抗過敏治療，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

2 藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析

病例1患者住院期間用藥種類較多，詳見表1。根據(jù)說明書及文獻(xiàn)報(bào)道，與藥疹有關(guān)系的藥物有：注射用蘭索拉唑[11]、注射用美羅培南、注射用奧美拉唑鈉、萬古霉素[8]。美羅培南與奧美拉唑鈉說明書提及發(fā)生皮疹的可能性，但國(guó)內(nèi)關(guān)于過敏性皮疹的不良反應(yīng)鮮見報(bào)道，且在患者皮疹好轉(zhuǎn)期間再次用藥未出現(xiàn)病情加重；蘭索拉唑雖有報(bào)道，但例數(shù)極少，且停藥后間隔患者發(fā)生過敏性皮疹時(shí)間較遠(yuǎn)。而萬古霉素與該次重癥藥疹的出現(xiàn)存在合理的時(shí)間關(guān)系，符合藥物已知的不良反應(yīng)類型，且根據(jù)諾氏不良反應(yīng)評(píng)估表(見表3)客觀評(píng)價(jià)打分為5分，提示為很可能有關(guān)。

病例2患者住院期間用藥情況見表2。根據(jù)說明書及文獻(xiàn)報(bào)道，與藥疹有關(guān)系的藥物有：注射用蘭索拉唑[11]、注射用美羅培南、萬古霉素[8]。患者出現(xiàn)過敏性藥疹后，蘭索拉唑及美羅培南并未停用，只停用萬古霉素，用藥干預(yù)后患者皮疹情況好轉(zhuǎn)，且根據(jù)諾氏不良反應(yīng)評(píng)估表(見表3)客觀評(píng)價(jià)打分為6分，提示為很可能與皮疹有關(guān)。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析

3.1 過敏性皮疹

3.1.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 皮膚是藥物不良反應(yīng)最常見的靶器官之一，出現(xiàn)的過敏性皮疹部分較輕微，停用致敏性相關(guān)藥物后，大多可自愈，但也有少數(shù)會(huì)引起肝臟、腎臟、血液、胃腸等功能的異常損害[12-13]。其中，萬古霉素引起皮膚及附件的損害，可在不良反應(yīng)中占到12.5%，并且根據(jù)萬古霉素出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間可分為速發(fā)型和緩發(fā)型[14]。在患者使用萬古霉素治療的過程中，臨床藥師應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)以及萬古霉素配液濃度和輸注速度。若患者出現(xiàn)過敏性皮疹，針對(duì)患者癥狀，臨床藥師可向臨床醫(yī)生提供具體的建議：首先停用可疑藥物，增加液體入量促進(jìn)體內(nèi)藥物排泄。根據(jù)病情輕重給予不同處理。輕型藥疹，酌情選用l～2種抗組胺類藥物、維生素C、硫代硫酸鈉、葡萄糖酸鈣等非特異性抗過敏藥即可。如皮疹較多、瘙癢明顯或伴低熱者，可加用糖皮質(zhì)激素。重癥藥疹應(yīng)及早、足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)靜脈給予大劑量丙種球蛋白沖擊療法。重視皮膚、黏膜的護(hù)理，根據(jù)皮損的類型選擇外用藥物。重度藥疹如大皰性表皮松解型藥疹可用到甲潑尼龍80～120mg/d，甚至可用沖擊療法(甲潑尼龍500～1 000mg/d或相當(dāng)量的地塞米松，連續(xù)3～5d)，大劑量糖皮質(zhì)激素可迅速控制病情，減少不可逆損害的形成。糖皮質(zhì)激素一般為短期給藥，一旦病情控制，即可快速減量，如每次可減原劑量的1/3～1/4，可在2～4周內(nèi)減至停藥[15]。

表1 病例1患者入ICU期間用藥情況Tab 1 Case 1 drug use during ICU admission

表2 病例2患者入ICU期間用藥情況Tab 2 Case 2 drug use during ICU admission

表3 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估表Tab 3 Evaluation of adverse drug reactions

3.1.2 藥學(xué)干預(yù) 病例1與病例2在使用萬古霉素1周后均出現(xiàn)過敏性皮疹。臨床藥師在詢問臨床護(hù)理給予患者萬古霉素的配液濃度及滴注速度后，得知兩例患者萬古霉素滴注時(shí)間均為30min，滴注速度過快。臨床藥師提示醫(yī)護(hù)萬古霉素0.5g用10mL滅菌注射用水溶解后，可用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化鈉溶液、乳酸林格氏液載體稀釋成最終濃度為5g/L溶液供靜脈滴注；輸注時(shí)間至少大于60min，或最大輸注速率為小于10mg/min[16]。給予抗組胺藥、外用激素軟膏后，病例2患者癥狀緩解，而病例1患者癥狀沒有緩解，逐漸加重；臨床藥師查閱資料并進(jìn)行用藥建議和指導(dǎo)。目前，抗過敏藥物的作用機(jī)制已被深入研究，但對(duì)各型過敏反應(yīng)仍然缺乏較好的專一有效的治療藥物。目前的治療藥物主要是針對(duì)過敏反應(yīng)的共同特點(diǎn)，治療原則主要是糾正免疫失調(diào)和抑制變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)[17]。常見的抗過敏藥物主要分為：抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥、糖皮質(zhì)激素和鈣通道阻斷劑。臨床藥師建議，案例1、2患者在出現(xiàn)過敏性皮疹后，應(yīng)停用萬古霉素；案例1由于無感染征象不再使用抗生素；案例2患者存感染征象，根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果提示可能性存在銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌感染，換用美羅培南抗感染。兩例患者過敏性皮疹均使用第二代抗組胺藥氯雷他定及外用糖皮質(zhì)激素軟膏治療，醫(yī)師采納。案例2患者皮疹情況逐漸好轉(zhuǎn)，而案例1患者癥狀加重，臨床藥師建議給予患者注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉或者地塞米松磷酸鈉注射液進(jìn)行靜脈注射，并增加激素軟膏的使用種類和用量，醫(yī)師采納。治療藥物調(diào)整后，患者皮疹情況逐漸好轉(zhuǎn)。

3.2 糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)

3.2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 糖皮質(zhì)激素在臨床廣泛使用，主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，其應(yīng)用涉及臨床多個(gè)專科[18]。可根據(jù)患者個(gè)體特征和疾病特異性不同來選擇糖皮質(zhì)激素類藥物，如病情嚴(yán)重程度、局部或全身性過敏反應(yīng)，并確定短期或長(zhǎng)期療程。臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患者用藥品種、劑量、療程、劑型及用法等，并密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，如感染、代謝紊亂(水電解質(zhì)、血糖、血脂)、體重增加、出血傾向、血壓異常等。當(dāng)患者出現(xiàn)低鉀、低鈣及消化道出血或潰瘍時(shí)，及時(shí)給予患者補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣及抑酸劑；同時(shí)對(duì)于重癥患者，使用激素可能會(huì)引起白細(xì)胞升高，誘發(fā)感染加重或掩蓋感染征象，應(yīng)進(jìn)行密切關(guān)注。

3.2.2 藥學(xué)干預(yù) 病例1患者，病情復(fù)雜多變，意識(shí)狀態(tài)差，存休克狀態(tài)。使用激素后，12月13日患者出現(xiàn)胃潛血陽性，低鈣低鉀現(xiàn)象。臨床藥師建議將注射用奧美拉唑鈉調(diào)整為40mg，q12h治療消化性潰瘍，同時(shí)繼續(xù)給予患者葡萄糖酸鈣注射液10mL，qd靜點(diǎn)，氯化鉀40mL鼻飼補(bǔ)充鈣鉀，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)血壓、血糖、血電解質(zhì)、是否有消化道潰瘍出血、便常規(guī)及潛血等，醫(yī)師采納。12月15日復(fù)查患者胃液潛血及血電解質(zhì)，指標(biāo)正常，繼續(xù)目前治療。

病例1患者12月15日WBC 35.52×109/L，體溫38℃，皮膚科及ICU會(huì)診，提出該現(xiàn)象為激素使用誘發(fā)感染加重，可繼續(xù)進(jìn)行抗感染治療。臨床藥師建議，目前患者沒有顱內(nèi)感染情況，暫加用美羅培南1g，q8h靜脈注射，待病原學(xué)回報(bào)后再調(diào)整用藥方案，并動(dòng)態(tài)關(guān)注體溫、血象、降鈣素原，醫(yī)師采納?；颊?2月19日WBC 12.57×109/L，痰培養(yǎng)結(jié)果顯示為銅綠假單胞菌(美羅培南敏感)，繼續(xù)使用目前抗感染治療方案。

4 討論

病例1、2患者均屬于重癥患者，入ICU后病情復(fù)雜，使用多種藥物。因此，對(duì)于處理由藥物引起的過敏性皮疹，臨床藥師需要從不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間相關(guān)性和不良反應(yīng)類型判斷，利用諾氏不良反應(yīng)評(píng)估表客觀評(píng)價(jià)打分，找出疑似或確定的藥物。兩例引起過敏性皮疹的藥物均很可能為萬古霉素。

重癥藥疹并發(fā)癥多，常見有皮膚黏膜損害、肝腎功能損害、消化道黏膜潰瘍、電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)感染等[19]。而本文兩例患者均由萬古霉素引起的不良反應(yīng)，萬古霉素可以引起兩種不同類型的反應(yīng)，一種由非IgE介導(dǎo)的，與促使人體肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放組織胺有關(guān)[6]。另一種就是較為少見的、由IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)為全身皮膚發(fā)紅、瘙癢、紅色皮疹、血壓降低、胸悶、胸痛、氣喘、呼吸困難等[20]。臨床藥師應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者皮疹的情況以及患者綜合病情，向醫(yī)生提出對(duì)于輕癥和重癥藥疹的藥物治療方案。對(duì)于病例1患者，在初步抗組胺藥及外用激素軟膏無效后，建議增加激素治療，先使用短效糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍琥珀酸鈉治療方案效果不好時(shí)，換用長(zhǎng)效、抗炎作用強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素地塞米松進(jìn)行治療，治療好轉(zhuǎn)后激素用量逐漸減少。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)》及《萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》[16,21]，臨床藥師應(yīng)該提示醫(yī)護(hù)注意萬古霉素的配液濃度及滴注速度，減少不良反應(yīng)發(fā)生的不良因素；并對(duì)萬古霉素進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)：萬古霉素治療重癥感染推薦首劑負(fù)荷劑量25～30mg/kg，復(fù)雜或重癥感染血藥谷濃度需達(dá)到15～20μg/mL，應(yīng)用第5劑前監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)肌酸酐清除率、最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)值和血藥濃度調(diào)整萬古霉素用量及頻次，保障用藥安全有效。

糖皮質(zhì)激素的使用易引起諸多不良反應(yīng)，而病例1患者同時(shí)又是一個(gè)重癥患者，臨床藥師應(yīng)該關(guān)注包括血壓、血糖、血電解質(zhì)、胃潛血及大便等，并建議給予患者補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣、預(yù)防消化道潰瘍等治療措施，同時(shí)注意維持水電解質(zhì)平衡，加強(qiáng)支持，給予胃腸外營(yíng)養(yǎng)。根據(jù)有無感染，以及感染的情況，決定是否加用抗生素，以及選擇何種抗生素，以免再次引起藥疹。有創(chuàng)面糜爛滲液的患者，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，同時(shí)強(qiáng)調(diào)消毒、隔離以預(yù)防感染。

5 小結(jié)

重癥藥疹的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情危重，病死率較高，救治頗為棘手，臨床需加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，嚴(yán)加防范。臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的一員，在藥物不良反應(yīng)的識(shí)別、相關(guān)疑似藥物的甄別、治療方案的優(yōu)化、治療全程的監(jiān)護(hù)方面具有重要意義。本文通過報(bào)道臨床藥師參與兩例重癥藥疹病例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提出臨床藥師需熟知臨床常用藥物的相關(guān)知識(shí)，關(guān)注患者病情變化并加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高藥物治療的安全性和有效性。