胡海晶

北京市昌平區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，北京 102208

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，慢性淋巴細(xì)胞白血病在我國發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方國家，但近年來在老年人群中發(fā)病率有所上升，對于該疾病發(fā)病機(jī)制尚未明確。國外相關(guān)研究指出，其發(fā)病與病毒感染及性激素等因素相關(guān)，我國學(xué)者認(rèn)為與基因、染色體改變相關(guān)[1]。治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的方案有不同種，如化療、骨髓移植等，目前以化療治療最為多見，以往化療方案以CHOP為主，但據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，CHOP方案引發(fā)的毒副作用較多，部分患者難以耐受導(dǎo)致治療失敗，接受治療的患者還可能繼發(fā)腫瘤，對生命安全造成嚴(yán)重威脅，因而尋求更加安全有效的化療方案一直是臨床研究的熱點(diǎn)。近年來，以氟達(dá)拉濱為主的化療方案在臨床上得以廣泛應(yīng)用，獲得患者及臨床醫(yī)師的認(rèn)可，成為一線治療方案。本文為探究在其基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗的價(jià)值進(jìn)行此研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料隨機(jī)數(shù)字表法將2017年1月—2019年6月我科接診的46例CLL患者分為試驗(yàn)組(23例)、對照組(23例)。試驗(yàn)組男性12例，女性11例，年齡在20～67歲之間，平均年齡(44.3±1.5)歲，Rai分期：Ⅰ級3例，Ⅱ級9例，Ⅲ級8例，Ⅳ級3例，ECOG評分0分3例，1分12例，2分8例；對照組男性13例，女性10例，年齡在21～65歲之間，平均年齡(44.1±1.4)歲，Rai分期：Ⅰ級2例，Ⅱ級9例，Ⅲ級8例，Ⅳ級4例，ECOG評分0分2例，1分14例，2分7例。兩組患者臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究內(nèi)容經(jīng)由我院倫理委員會(huì)審批通過，患者及家屬對研究內(nèi)容知情，且簽署同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南(2015年版)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，具有治療指征；②經(jīng)骨髓活檢及骨髓穿刺檢查確診；③對本研究使用藥物無過敏癥狀；④初次接受治療的患者；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能評分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他血液系統(tǒng)疾病；③重要臟器嚴(yán)重功能障礙；④有明顯感染癥狀；⑤預(yù)計(jì)生存期限＜6個(gè)月。

1.2 方法氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺(FC)方案：注射用磷酸氟達(dá)拉濱(生產(chǎn)企業(yè)：重慶萊美藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 059418；規(guī)格：50mg)靜脈滴注，25mg/m2，每日1次；注射用環(huán)磷酰胺(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32 020857；規(guī)格：0.2g)靜脈滴注，250mg/ m2，每日1次；連用5d，28d為一個(gè)周期?；熯^程實(shí)施利尿、保肝等輔助治療，對肝腎功能進(jìn)行監(jiān)測，對癥處理胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害、消化道反應(yīng)等毒性反應(yīng)，對于誘導(dǎo)化療后病情緩解的患者，采用聚乙二醇干擾素維持治療。

氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗(FC+R)方案：氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺劑量同對照組，利妥昔單抗[生產(chǎn)企業(yè)：Roche Pharma(Schweiz) AG；注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20 170034；規(guī)格：100mg/10mL]靜脈滴注，375mg/m2，每周1次，使用前30min，靜脈注射地塞米松預(yù)防過敏。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)①臨床有效率。臨床癥狀及體征消失，累及的淋巴結(jié)及肝、脾腫大癥狀消退至正常，血紅蛋白水平及血小板數(shù)量正常，骨髓中淋巴細(xì)胞＜5%為完全緩解(complete remission,CR)，臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，累及的淋巴結(jié)及肝、脾腫大較治療前縮小≥50%，血紅蛋白水平及血小板數(shù)量增加≥50%，骨髓中淋巴細(xì)胞比例下降≥50%為部分緩解(partial remission,PR)[3]，未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)為無效(progression disease,PD)。臨床有效率=(CR+PR)/(CR+PR+PD)。②藥物毒性反應(yīng)。消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、口腔黏膜炎、貧血、皮疹。依據(jù)美國國立癌癥研究所NCICTCAE3.0版標(biāo)準(zhǔn)分級：無反應(yīng)：0級；輕度反應(yīng)：Ⅰ級；中度可耐受：Ⅱ級；中度不可耐受：Ⅲ級；重度威脅生命：Ⅳ級[4]。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析軟件SPPS19.0，臨床有效率、藥物毒性反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料用[例(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用()表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 臨床有效率對比與對照組臨床有效率(56.52%)對比，試驗(yàn)組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者臨床有效率對比[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical effective rate between two groups[cases(%)]

2.2 藥物毒性反應(yīng)對比兩組毒性反應(yīng)常見類型為消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少。兩組藥物毒性反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組Ⅰ級+Ⅱ級發(fā)生率、Ⅲ級 +Ⅳ級發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者藥物毒性反應(yīng)對比[例(%)]Tab 2 Comparison of drug toxicity between two groups [cases(%)]

3 討論

慢性淋巴細(xì)胞白血病臨床病理特征以骨髓、血液、肝臟等器官中的淋巴細(xì)胞惡性克隆性增殖為主，患者多表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大，隨著病情惡化，最終出現(xiàn)骨髓造血功能衰竭、多項(xiàng)器官功能衰竭而死亡[5]。慢性淋巴細(xì)胞白血病臨床特征與毛細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病接近，存在誤診的可能，如用藥方案錯(cuò)誤，不僅加重病情，還會(huì)延誤最佳治療時(shí)機(jī)。且該疾病多發(fā)群體為老年人，受身體機(jī)能的影響，預(yù)后存在較大差異，尋求科學(xué)有效且毒副作用較低的治療方案成為臨床研究的重要方向。

FC方案是近年來臨床治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的主要方案，指的是以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)聯(lián)合環(huán)磷酰胺實(shí)施化療，氟達(dá)拉濱屬于一類阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，進(jìn)入患者機(jī)體后磷酸化，其代謝產(chǎn)物可有效抑制淋巴細(xì)胞脫氧核糖核酸聚合酶活性，阻止DNA復(fù)制，同時(shí)抑制核糖核酸(RNA)I活性，減少蛋白合成[6]。而環(huán)磷酰胺可與DNA雙螺旋鏈交叉聯(lián)結(jié)，阻止其DNA合成。陳麗[7]指出，利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺對于慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效顯著，有利于提高患者的生存率。應(yīng)用化療方案治療疾病降低毒副作用、減少不良反應(yīng)是重中之重，也是治療難點(diǎn)。隨著臨床治療技術(shù)的高速發(fā)展，“化療免疫”概念得以廣泛流傳，化學(xué)免疫治療方案在慢性淋巴細(xì)胞白血病治療中逐漸應(yīng)用[8]。利妥昔單克隆抗體具有特異性細(xì)胞殺傷作用，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞溶解，下調(diào)白細(xì)胞介素及淋巴瘤因子表達(dá)，提高氟達(dá)拉濱敏感性。其作用機(jī)制為抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用誘導(dǎo)增殖抗腫瘤細(xì)胞[9]。FC+R方案理論基礎(chǔ)為氟達(dá)拉濱與利妥昔單抗可發(fā)揮協(xié)同作用，氟達(dá)拉濱可下調(diào)淋巴細(xì)胞膜表面補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)水平，提高淋巴細(xì)胞對利妥昔單抗的敏感性[10]。馬忠正等[11]指出，F(xiàn)C+R方案較FC方案ORR獲得率更高，能顯著延長ORR病人高危遺傳亞組與MRD陽性亞組PFS。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與對照組臨床有效率(56.52%)對比，試驗(yàn)組更高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)，與馬忠正等[11]研究結(jié)果相一致。

以往研究指出，F(xiàn)C+R方案治療中常見藥物毒副反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、感染等[12]。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見，兩組毒性反應(yīng)常見類型為消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少。兩組藥物毒性反應(yīng)總比率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組Ⅰ級+Ⅱ級比率、Ⅲ級+Ⅳ級比率對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示雖FC+R方案治療毒副反應(yīng)有所上升，但不并明顯，需高度重視消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少的預(yù)防與治療，最大程度保證患者順利度過化療過程。

綜上所述，與FC治療方案相對比，F(xiàn)C+R方案治療慢性淋巴細(xì)胞白血病更有利于提高臨床療效，其不會(huì)明顯增加藥物毒副反應(yīng)，值得借鑒、作為首選治療方案。