紀(jì)群 全會標(biāo) 陳開寧 陳存仁 王斐 方團育

患者，女，64歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高10年，雙足破潰半個月”于2018年7月3日入我科?；颊?0年前因體檢發(fā)現(xiàn)血糖升高診斷為“2型糖尿病”，未治療，3年前曾短期使用胰島素降糖，后自行停用，未監(jiān)測血糖，半個月前出現(xiàn)雙足第一足趾潰爛，伴流膿。既往史：高血壓病病史1年，未服用降壓藥物，曾因腰椎間盤突出行手術(shù)治療，否認糖皮質(zhì)激素使用史及胰腺炎病史；15歲月經(jīng)初潮，周期規(guī)律，45歲絕經(jīng)，絕經(jīng)后無異常陰道出血，曾因“宮外孕”行右側(cè)輸卵管切除術(shù)，后未再生育；否認糖尿病家族史。為求進一步治療來我院，門診以“糖尿病足”收入我科。入院體格檢查：體溫36.3 ℃，脈搏87次/分，呼吸20次/分，血壓146/89 mmHg，神志清楚，營養(yǎng)中等，滿月臉、多血質(zhì)，皮膚菲薄，無向心性肥胖、水牛背、皮膚紫紋、肢端肥大。毛發(fā)濃密，唇部可見髭毛，乳房可見短毛，心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查無明顯異常，雙下肢無水腫，雙足第一足趾破潰、流膿。輔助檢查：腎上腺相關(guān)檢查：血鉀2.78 mmol/L(3.50～5.30 mmo/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，血鈉144.5 mmol/L(137.0～147.0 mmol/L)；早晨8時、下午4時及午夜12時的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平分別為1.0 pg/ml、1.0 pg/ml、1.0 pg/ml(7.2～63.3 pg/ml)，早晨8時、下午4時及午夜12時的皮質(zhì)醇(CORT)水平分別為658 nmol/L、602 nmol/L、646 nmol/L(79～535 nmol/L)。性激素：睪酮(T)6.80 nmol/L(0.34～1.28 nmol/L)，促黃體激素(LH)0.11 U/L(0.56～14.00 U/L)，卵泡刺激素(FSH)0.37 U/L(1.38～5.47 U/L)。24小時尿香草苦杏仁酸(VMA)陰性，血腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺水平正常，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)：腎素活性、血管緊張素、醛固酮水平正常，血漿醛固酮濃度/血漿腎素濃度比值正常，臥立位試驗結(jié)果正常。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、CA19-9、CA242、CA15-3結(jié)果均為陰性。腎上腺CT(平掃+增強)檢查結(jié)果：左側(cè)腎上腺區(qū)占位，大小為7.0 cm×5.1 cm，考慮腫瘤性病變，腎上腺皮質(zhì)腺癌？病灶下極似見一粗大引流靜脈匯入左腎靜脈，伴左腎靜脈癌栓形成。腹腔及腹主動脈旁多個淋巴結(jié)可見(圖1)。甲狀旁腺相關(guān)檢查結(jié)果：甲狀旁腺激素(PTH)163.0 pg/ml(15.0～68.3 pg/ml)，血磷0.45 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L)，白蛋白校正后血鈣2.99 mmol/L(2.1～2.5 mmol/L);肝功能檢查結(jié)果：總蛋白54.9 g/L(65.0～85.0 g/L)，白蛋白26.4 g/L(40.0～55.0 g/L)；尿磷17.9 mmol/24 h(13.0～42.0 mmol/24 h)，尿鈣4.54 mmol/24 h(2.50～7.50 mmol/24 h)，25-羥維生素D 23.1 ng/ml(>30.0 ng/ml)。甲狀旁腺靜態(tài)顯像(ECT)檢查結(jié)果：延遲3小時顯像右側(cè)甲狀旁腺局限性濃聚影像。胰腺及胰島功能檢查結(jié)果：血淀粉酶、脂肪酶均正常，糖化血紅蛋白14.2%，胰島功能：0 min C肽0.25 nmol/L(0.37～1.47 nmol/L),120 min C肽0.74 nmol/L；糖尿病免疫三項檢查結(jié)果：胰島素抗體(IAA)、胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)均為陰性。胰腺CT檢查結(jié)果：胰腺萎縮，動脈期實質(zhì)內(nèi)見多發(fā)小結(jié)節(jié)狀明顯強化灶，最大者直徑約0.5 cm，部分靜脈期及延遲期仍呈可見強化，余呈等密度(圖2)。其他相關(guān)檢查結(jié)果：血常規(guī)結(jié)果：WBC計數(shù)14.32×109/L、中性粒細胞百分比90.0%。甲狀腺功能正常。垂體MRI檢查未見異常。經(jīng)多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型(MEN1)基因全外顯子檢測，發(fā)現(xiàn)一個雜合致病突變c.594G>A(p.W198*)，見圖3。初步診斷：MEN1。給予患者甘精胰島素12 U+賴脯胰島素(早10 U、中8 U、晚8 U)皮下注射聯(lián)合二甲雙胍0.5 g每日3次口服降糖、哌拉西林舒巴坦3.0 g每12小時1次靜脈滴注抗感染、硝苯地平控釋片30 mg每日1次口服降壓治療，給于足部清創(chuàng)換藥和負壓吸引。建議手術(shù)切除腎上腺腫瘤，但患者及家屬因個人原因拒絕。3個月后患者死亡。

圖2 患者胰腺增強CT檢查結(jié)果：動脈期實質(zhì)內(nèi)見多發(fā)小結(jié)節(jié)狀明顯強化灶，胰腺萎縮，如箭頭所示

圖3 患者MEN1基因測序圖：c.594G>A(p.W198*)

討 論

MEN1是一種同時或先后發(fā)生兩種或兩種以上的內(nèi)分泌腺體腫瘤，是一種以增生為特征的常染色體顯性遺傳病，典型表現(xiàn)為甲狀旁腺功能亢進(90%)、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(60%)、垂體前葉瘤(40%)、腎上腺皮質(zhì)腫瘤(40%)[1]等。MEN1患者的腎上腺病變大多為無功能的增生或腺瘤，腎上腺皮質(zhì)癌較少見，總發(fā)病率為MEN1中的2.6%～6.0%[2]。本例患者為中年女性，有多血質(zhì)面容、多毛體征及高血壓、低血鉀、腎上腺占位，故不能排除腎上腺腫瘤可能；因血鈣和PTH水平較高，右甲狀旁腺局限性濃聚影像，甲狀旁腺功能亢進診斷明確，綜上，臨床擬診斷為MEN1；進一步完善腎上腺功能及影像學(xué)檢查，考慮腎上腺占位為分泌皮質(zhì)醇及雄激素的腎上腺皮質(zhì)癌，完善MEN1基因檢測明確診斷為以腎上腺皮質(zhì)癌為首發(fā)表現(xiàn)的MEN1，臨床上較為少見。

MEN1腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后較差，患者的5年總生存率僅為20%～59%。本例患者雖無明確的病理組織學(xué)證據(jù)，但CT檢查對診斷腎上腺皮質(zhì)癌的敏感性高達98%，腎上腺皮質(zhì)腫塊直徑>5 cm可考慮為惡性[3]。本例患者的腎上腺腫塊大小約為7.0 cm×5.1 cm，左腎靜脈可見癌栓，伴腹腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且3個月后死亡，均提示腫瘤為惡性。因該患者父母已故，無子女，故僅對其2位一級親屬姐妹進行基因檢測，未發(fā)現(xiàn)該位點突變。后反復(fù)追問其家族史，2位姐妹與患者為同母異父，故推測患者的致病基因來自于其父親。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為MEN1的常見組成成分，該患者有糖尿病史和胰腺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，故需注意是否合并胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，經(jīng)胰腺內(nèi)分泌及外分泌功能檢查后排除腫瘤可能，胰腺CT檢查結(jié)果見多發(fā)小結(jié)節(jié)強化灶，考慮腎上腺皮質(zhì)癌轉(zhuǎn)移的可能性較大。

葉蕾等[4]曾對腎上腺皮質(zhì)癌為主要表現(xiàn)的MEN1的家系報道，他們通過對121例MEN1患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，33.9%有腎上腺病變，其中65.1%為無功能腺瘤，25.6%為高皮質(zhì)醇血癥腺瘤，2.3%為醛固酮瘤；腎上腺皮質(zhì)癌僅占腎上腺病變的4.7%[5]，在121例MEN1患者中發(fā)生率僅為1.5%。國外一項研究也發(fā)現(xiàn)，38例MEN1患者中僅1例發(fā)生腎上腺皮質(zhì)癌，且MEN1患者的無功能腎上腺病變有發(fā)展為腎上腺皮質(zhì)癌的潛在風(fēng)險[6]。MEN1腎上腺皮質(zhì)癌的臨床表現(xiàn)包括高皮質(zhì)醇血癥、女性化、男性化及無功能腫瘤；而以皮質(zhì)醇增多合并男性化的患者國內(nèi)報道較少。既往文獻報道在1 187例MEN1患者中發(fā)現(xiàn)18例MEN1腎上腺皮質(zhì)癌患者[3]，其中無功能性占38.8%(7/18)，高皮質(zhì)醇血癥占22.2%(4/18)，男性化占22.2%(4/18)，女性化占11.1%(2/18)，男性化合并高皮質(zhì)醇血癥的僅占5.6%(1/18)。而本例患者腎上腺皮質(zhì)癌累及整個腎上腺皮質(zhì)，表現(xiàn)為皮質(zhì)醇增多癥合并男性化，為少見病例。

MEN1是一種抑癌基因，位于染色體11q13，編碼menin蛋白，大多數(shù)突變位于10個外顯子中，也有少數(shù)內(nèi)含子突變位點[7]，導(dǎo)致MEN1基因失活[2]。大部分突變?yōu)橐拼a突變，少數(shù)為無義和錯義突變[8]，目前已知的menin功能域有5個：3個JunD作用區(qū)、1個Smad3作用區(qū)和1個NF-κB作用區(qū)，這些功能域在轉(zhuǎn)錄及細胞生長調(diào)節(jié)中發(fā)揮效應(yīng)。該患者為c.594G>A突變，發(fā)生在突變較少的Smad3區(qū)，為無義突變，該突變可導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯的提前終止，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。有關(guān)文獻報道發(fā)生腎上腺皮質(zhì)癌的MEN1基因突變包括c.400_401insC、p.Ser443Tyr和p.E45V，而該患者基因突變在千人基因組及ESP6500等人群數(shù)據(jù)庫中均未見收錄，根據(jù)美國遺傳學(xué)會(ACMG)對變異序列分類的指南，該突變?yōu)橹虏⊥蛔?，在發(fā)生腎上腺皮質(zhì)癌的MEN1基因突變中可能為一個新突變。

綜上，腎上腺皮質(zhì)癌為MEN1中少見的腫瘤組分，患者預(yù)后較差，MENl患者的無功能腎上腺病變有發(fā)展為腎上腺皮質(zhì)癌的潛在風(fēng)險，故對于存在腎上腺占位的MEN1需定期隨診。MEN1基因檢測為確診MEN1的主要理論依據(jù)，也為患者一級親屬的早期診斷和臨床干預(yù)提供了可靠的依據(jù)。c.594G>A突變可能為腎上腺皮質(zhì)腺癌的MEN1基因突變中一個新突變。